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（旧版）女性下部尿路症状診療ガイドライン
書誌情報
6
治療
2 薬物療法
Female（女性）に，疾患名であるoveractive bladder（過活動膀胱），lower urinarytract symptoms（下部尿路症状），urgency（urge）incontinence（切迫性尿失禁），urinaryincontinence（尿失禁），neurogenic bladder（神経因性膀胱），stress urinary incontinence（腹圧性尿失禁）をかけあわせ，さらにpharmacological treatment またはdrug treatment（薬物療法）と各薬剤名をキーワードとして，2002 年から2011 年のPubMed および医学中央雑誌を検索した。全体で1,308 編の文献を選択した。このなかから101 論文を選択し，2001 年以前ならびに2012 年以降の71 論文を加えて，全体で172 論文を引用した。
この項では，女性下部尿路症状（LUTS）の薬物療法のなかで薬剤の有効性や安全性についてのエビデンスが蓄積されていると考えられる過活動膀胱（OAB）と腹圧性尿失禁に対する薬物療法を中心に解説する。また，神経因性膀胱などでみられる排出障害の治療の際に経験的に用いられている薬剤についても概説する。
この項では，女性下部尿路症状（LUTS）の薬物療法のなかで薬剤の有効性や安全性についてのエビデンスが蓄積されていると考えられる過活動膀胱（OAB）と腹圧性尿失禁に対する薬物療法を中心に解説する。また，神経因性膀胱などでみられる排出障害の治療の際に経験的に用いられている薬剤についても概説する。
1）過活動膀胱の薬物療法（表11）
要約
過活動膀胱は女性下部尿路症状の主要な原因の一つであり，薬物療法はその治療の根幹をなすものである。さまざまな薬剤のなかで，有用性や安全性について最も検討がなされているのは抗コリン薬であり，最近，新たな経口薬や異なる剤形の薬剤も処方可能になった。また，新規作用機序の薬剤として，膀胱平滑筋の弛緩に関与するβ3 アドレナリン受容体の作動薬も処方可能である。海外ではボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法の有用性や安全性についてエビデンスが蓄積されているが，本邦においては実地臨床での使用はいまだ可能とはなっていない。
過活動膀胱は女性下部尿路症状の主要な原因の一つであり，薬物療法はその治療の根幹をなすものである。さまざまな薬剤のなかで，有用性や安全性について最も検討がなされているのは抗コリン薬であり，最近，新たな経口薬や異なる剤形の薬剤も処方可能になった。また，新規作用機序の薬剤として，膀胱平滑筋の弛緩に関与するβ3 アドレナリン受容体の作動薬も処方可能である。海外ではボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法の有用性や安全性についてエビデンスが蓄積されているが，本邦においては実地臨床での使用はいまだ可能とはなっていない。
a．抗コリン薬
現在，過活動膀胱の治療に最も多く用いられており，その有効性と安全性が確立されている。しかし，抗コリン薬の使用にあたっては，全身のムスカリン受容体の遮断作用による副作用を十分考慮する必要がある。
以下，本邦で使用されている個々の薬剤について解説する。
以下，本邦で使用されている個々の薬剤について解説する。
（1）オキシブチニン（oxybutynin）
本薬に関するRCT 5 編と他5 編を引用した。
推奨グレード：A
オキシブチニンは抗ムスカリン作用に加えて，平滑筋の直接弛緩作用と麻痺作用を有している。本剤は消化管からすみやかに吸収後，肝臓でN-デスエチル-オキシブチニンに代謝される。この代謝物はオキシブチニン本体と同様の薬理作用を有し，これが臨床効果や副作用に関係していると考えられている。本邦では通常1 日6～9 mg（分2～3）で使用されている。本剤の臨床研究は数多くあり，有効性については十分に立証されている（レベル1）。しかし，抗ムスカリン作用に基づく副作用の発現頻度が，他の抗コリン薬に比較しても高いことから，低用量から開始して漸増しながら至適用量を決定する方法が推奨される（レベル1）。本剤は脳血管関門を通過し，中枢神経系の副作用（認知障害など）を起こす可能性があり，特に高齢者での使用に際しては注意を要する。間欠導尿を行っている症例に対しては，膀胱内注入療法（保険適応なし）も有効な方法と思われ，経口投与に比べて副作用が少ないことが示唆されている（レベル2）。
本剤の即放剤（現在本邦で採用）を用いての頻尿・尿失禁の476 症例を対象とした15 のRCT をまとめた結果では，尿失禁の平均減少率は52%，24 時間の排尿回数の平均減少率は33% であり，患者自身の主観的改善率は平均74% であったと報告されているが，平均70% の患者が副作用を訴えていた1）。本剤の7.5～15 mg は過活動膀胱患者のQOL を有意に改善させたという多施設オープン試験結果がある2）（III）。前述のように，本薬剤は脳血管関門も通過し3）（II），中枢神経系の副作用（認知障害など）を起こす可能性があるため4）（II），特に高齢者では十分に注意して使用する必要がある5）。また，尿失禁を有する高齢者を対象として心電図所見への影響を観察した検討では，心電図上の変化は認められていない6）（IV）。高い副作用発現率のため，本剤の使用にあたっては，低用量から開始して，効果がみられないときに増量して適用量を決定するなどの方法が推奨されている2）（III）。
本剤の即放剤は副作用の発現頻度も高いため，1 日1 回服用の徐放剤が開発された（本邦では未承認）。これは浸透圧により薬剤が24 時間にわたり徐放される剤形で，肝臓での代謝が緩やかになり，オキシブチニン本体とその活性代謝物の血中濃度の急激な変化を抑制する効果がある。即放剤と徐放剤との226 例のOAB wet（尿失禁を伴う過活動膀胱）患者を対象とした比較試験では，1 週間の尿失禁回数は徐放剤で19.8 回から4.4 回（76% の平均減少率），即放剤では18.6 回から2.9 回（83%の平均減少率）に減少し，両剤形の間では有効性についての差はないとの結果が報告されている7）（I）。
副作用のうち，口内乾燥の発生頻度は徐放剤と即放剤でそれぞれ47.7% と59.1%で有意差はなかったが，徐放剤では強い口内乾燥を呈する症例が有意に少なかった。本剤徐放剤（10 mg）とトルテロジン即放剤（2 mg 1 日2 回）の3 カ月間の比較試験では，尿失禁回数，排尿回数のいずれにおいても本剤徐放剤での改善効果が勝っており，口内乾燥やその他の副作用の発現頻度は2 剤間で差はみられなかったと報告されている8）（I）。
本剤は膀胱内注入剤として成人だけでなく小児でも使用されており，多くは自己導尿をしているような神経因性排尿筋過活動に対して用いられている。RCT はないが，経口投与に比べて，少ない副作用発現率と膀胱容量の増加や臨床症状の改善効果が報告されている9，10）（II，IV）。しかし，膀胱内注入でも副作用はみられ，方法の煩雑性のために治療の継続が困難な症例もある。
本剤の即放剤は副作用の発現頻度も高いため，1 日1 回服用の徐放剤が開発された（本邦では未承認）。これは浸透圧により薬剤が24 時間にわたり徐放される剤形で，肝臓での代謝が緩やかになり，オキシブチニン本体とその活性代謝物の血中濃度の急激な変化を抑制する効果がある。即放剤と徐放剤との226 例のOAB wet（尿失禁を伴う過活動膀胱）患者を対象とした比較試験では，1 週間の尿失禁回数は徐放剤で19.8 回から4.4 回（76% の平均減少率），即放剤では18.6 回から2.9 回（83%の平均減少率）に減少し，両剤形の間では有効性についての差はないとの結果が報告されている7）（I）。
副作用のうち，口内乾燥の発生頻度は徐放剤と即放剤でそれぞれ47.7% と59.1%で有意差はなかったが，徐放剤では強い口内乾燥を呈する症例が有意に少なかった。本剤徐放剤（10 mg）とトルテロジン即放剤（2 mg 1 日2 回）の3 カ月間の比較試験では，尿失禁回数，排尿回数のいずれにおいても本剤徐放剤での改善効果が勝っており，口内乾燥やその他の副作用の発現頻度は2 剤間で差はみられなかったと報告されている8）（I）。
本剤は膀胱内注入剤として成人だけでなく小児でも使用されており，多くは自己導尿をしているような神経因性排尿筋過活動に対して用いられている。RCT はないが，経口投与に比べて，少ない副作用発現率と膀胱容量の増加や臨床症状の改善効果が報告されている9，10）（II，IV）。しかし，膀胱内注入でも副作用はみられ，方法の煩雑性のために治療の継続が困難な症例もある。
（2）プロピベリン（propiverine）
本薬に関するRCT 5 編と他1 編を引用した。
推奨グレード：A
プロピベリンは抗ムスカリン作用とカルシウム拮抗作用を有する薬剤である。その薬物動態や代謝物の作用についてはいまだ不明な点もある。海外の臨床試験結果からは，プロピベリンは過活動膀胱症状に対する有用性を有し，副作用も少ないことが報告されている（レベル1）。本邦においては1 日20mg（分1 または2）で使用されている。この用量での有効性と安全性について，本剤とプラセボや他剤との比較の大規模のRCT が行われている（レベル1）。
最近，過活動膀胱患者を対象とした試験が行われて，過活動膀胱の治療薬としての適応を取得した。また，保険適応上は1 日40 mg までの使用が認められている。
最近，過活動膀胱患者を対象とした試験が行われて，過活動膀胱の治療薬としての適応を取得した。また，保険適応上は1 日40 mg までの使用が認められている。
排尿筋過活動を有する症例を対象とした9 つの無作為試験をまとめた総説で，排尿回数は30% の改善，膀胱容量は77% 増加したと報告されている1）。神経因性排尿筋過活動を有する脊髄損傷患者113 例を対象とした多施設試験では，本剤（15 mg1 日2 回）は膀胱機能検査で最大膀胱容量を平均104 mL 増加させ，プラセボに比較して膀胱コンプライアンスを有意に増加させている11）（I）。一方，残尿量は本剤群で50 mL から87 mL へと有意の増加が観察されている。本剤を服用していた患者の63% では主観的改善が認められ，これはプラセボの23% に比較して有意に高かった。副作用としては口内乾燥が37%（プラセボ8%），眼の調節障害が28%（プラセボ2%）に認められた。
また，尿意切迫感と切迫性尿失禁を有する366 例の患者を対象とした本剤（15 mg1 日2 回），オキシブチニン（5 mg 1 日2 回）とプラセボとの比較試験では，膀胱機能検査上での有用性は本剤とオキシブチニンとの間には差はみられなかったが，口内乾燥の発生率と重症度はプロピベリンで有意に低かったと報告されている12）（I）。尿意切迫感，切迫性あるいは混合性尿失禁を有する98 例に対する本剤（15 mg 1 日2 回）の有効性と心電図所見への影響について，プラセボを対照とした比較検討によると，本剤群ではプラセボ群に比較して排尿回数は1 日8.7 回から6.5 回へ，尿失禁回数は1 日0.9 回から0.3 回へと有意な改善がみられたが，心電図所見は安静時およびホルター心電図とも両群に有意な変化は認められていない13）（I）。
過活動膀胱患者を対象とした最近の報告では，プラセボに比較して本剤20 mg の投与により尿意切迫感の回数が有意に改善し，尿意切迫感の重症度や頻尿も有意に改善した。また，有効かどうかの質問では，プラセボ群の15.2% に比較して本剤群では38.7%の患者がかなり有効と回答した14）（II）。
また，本邦で行われた過活動膀胱患者を対象とした第III 相試験では，本剤20 mg群で排尿回数の変化量（－1.86 回）はプラセボ群（－1.36 回）に比較して有意に改善し，尿意切迫感，切迫性尿失禁，1 回排尿量を有意に改善し，キング健康質問票（KHQ）のすべてのドメインをプラセボ群に比較して改善したと報告されている15）（I）。
また，尿意切迫感と切迫性尿失禁を有する366 例の患者を対象とした本剤（15 mg1 日2 回），オキシブチニン（5 mg 1 日2 回）とプラセボとの比較試験では，膀胱機能検査上での有用性は本剤とオキシブチニンとの間には差はみられなかったが，口内乾燥の発生率と重症度はプロピベリンで有意に低かったと報告されている12）（I）。尿意切迫感，切迫性あるいは混合性尿失禁を有する98 例に対する本剤（15 mg 1 日2 回）の有効性と心電図所見への影響について，プラセボを対照とした比較検討によると，本剤群ではプラセボ群に比較して排尿回数は1 日8.7 回から6.5 回へ，尿失禁回数は1 日0.9 回から0.3 回へと有意な改善がみられたが，心電図所見は安静時およびホルター心電図とも両群に有意な変化は認められていない13）（I）。
過活動膀胱患者を対象とした最近の報告では，プラセボに比較して本剤20 mg の投与により尿意切迫感の回数が有意に改善し，尿意切迫感の重症度や頻尿も有意に改善した。また，有効かどうかの質問では，プラセボ群の15.2% に比較して本剤群では38.7%の患者がかなり有効と回答した14）（II）。
また，本邦で行われた過活動膀胱患者を対象とした第III 相試験では，本剤20 mg群で排尿回数の変化量（－1.86 回）はプラセボ群（－1.36 回）に比較して有意に改善し，尿意切迫感，切迫性尿失禁，1 回排尿量を有意に改善し，キング健康質問票（KHQ）のすべてのドメインをプラセボ群に比較して改善したと報告されている15）（I）。
（3）トルテロジン（tolterodine）
本薬に関するRCT 5 編と他5 編を引用した。
推奨グレード：A
トルテロジンは，世界初の過活動膀胱治療薬として承認された薬剤である。ムスカリン受容体サブタイプへの選択性はなく，膀胱組織への移行性と結合親和性が高く，唾液腺に比較して膀胱選択性が高いことが，動物やヒトで確認されている。トルテロジンは，4 mg 1 日1 回投与によって，過活動膀胱の各症状，QOL の改善，高齢過活動膀胱患者および重症過活動膀胱患者を含め幅広い過活動膀胱患者への有効性と安全性のエビデンスが確立された薬剤である（レベル1）。第III 相試験における有害事象による中止・脱落率も5.3%とプラセボと同等であり，長期投与試験においては77.1% の治療継続率を示し，長期投与においても副作用発現率が増加しないことが確認されている（レベル1）。また，比較的脂溶性が低く，これは中枢への移行が少ないことを意味しており，この薬剤の中枢神経への影響の少なさが臨床上でも確認されている16）。以上のことからも，長期にわたり高い治療継続率を期待できる薬剤であると考えられる。
本邦と韓国において608 例のOAB wet 患者を対象に実施した，プラセボ，トルテロジン徐放剤（4 mg 1 日1 回），オキシブチニン（3 mg 1 日3 回）の第III 相試験では，本剤の有効性がオキシブチニンに非劣性であることが示された17）（I）。本剤は，プラセボに比較して尿失禁回数の有意な減少がみられ，中央値で79% 減少した。また，排尿回数や1 回排尿量，KHQ によるQOL の評価でも本剤はプラセボに比較して有意な改善がみられた。
副作用発現率はオキシブチニンがプラセボ，本剤より有意に高く，特に口内乾燥の頻度や重症度はオキシブチニンで本剤より有意に高かった。また，この試験を終了した188 例の日本人過活動膀胱患者を対象とした，本剤徐放剤（4 mg 1 日1 回）の12 カ月間投与による安全性を検討した長期投与試験では，投与の長期化に伴う有害事象の発現率の増加傾向は認められず，145 例が12 カ月間の治療を継続し，77%という高い治療継続率が示された18）（V）。本剤の徐放剤の過活動膀胱患者のQOLへの影響について，KHQ とSF-36 をパラメータにした報告では，トルテロジンはプラセボと比較して，KHQ の6 つのドメインを有意に改善させたが，SF-36 のパラメータには影響しなかった19）（I）。本剤徐放剤（2 mg，4 mg）とオキシブチニン徐放剤（5 mg，10 mg）の過活動膀胱患者を対象とした比較試験では，本剤4 mg はオキシブチニン10 mg に比較して，患者の自覚症状としての膀胱状態（patient perceptionof bladder condition: PPBC）を有意に改善させ，口内乾燥の頻度も有意に低かったと報告されている20）（I）。
過活動膀胱の頻度は加齢とともに上昇するが，抗コリン薬の加齢に伴う副作用増加が懸念される。そこで，65 歳以上と65 歳未満の患者で効果を検討したところ，本剤徐放剤は2 群ともプラセボに比して有意な有効性を示し，高齢者と非高齢者で効果と安全性に差は認められていない21）（I）。
プライマリ・ケア医における過活動膀胱患者を対象としたIMPACT trial では，患者が最も悩ましく感じている症状別の膀胱状態（PPBC）を評価した22，23）（V）。その結果，本剤投与によって，いずれの過活動膀胱症状においても約80% の患者で改善がみられ，最も悩ましい症状別における改善がみられた患者の割合は，尿意切迫感86.2%，昼間頻尿78.0%，夜間頻尿78.5%，切迫性尿失禁74.6%であった22，23）（V）。また，OAB wet 患者を対象にした試験では，1 日を6 時間ごとの4 時間帯に分割して効果を検討している24）（I）。本剤徐放剤はプラセボに比較して，4時間帯のすべてで1 回排尿量，排尿回数，尿失禁回数を有意に改善し，1 日のどの時間帯でも有効であるため，昼間症状，夜間症状ともに対処可能と考えられた。過活動膀胱症状を6 カ月以上有する患者を対象にトルテロジン徐放剤の有効性を尿失禁の重症度別に検討した試験では，患者の尿失禁の重症度（投与前における1 週間あたりの尿失禁回数）にかかわらず，本剤の12 週間投与により尿失禁回数，排尿回数，1 回排尿量が改善している25）（V）。
副作用発現率はオキシブチニンがプラセボ，本剤より有意に高く，特に口内乾燥の頻度や重症度はオキシブチニンで本剤より有意に高かった。また，この試験を終了した188 例の日本人過活動膀胱患者を対象とした，本剤徐放剤（4 mg 1 日1 回）の12 カ月間投与による安全性を検討した長期投与試験では，投与の長期化に伴う有害事象の発現率の増加傾向は認められず，145 例が12 カ月間の治療を継続し，77%という高い治療継続率が示された18）（V）。本剤の徐放剤の過活動膀胱患者のQOLへの影響について，KHQ とSF-36 をパラメータにした報告では，トルテロジンはプラセボと比較して，KHQ の6 つのドメインを有意に改善させたが，SF-36 のパラメータには影響しなかった19）（I）。本剤徐放剤（2 mg，4 mg）とオキシブチニン徐放剤（5 mg，10 mg）の過活動膀胱患者を対象とした比較試験では，本剤4 mg はオキシブチニン10 mg に比較して，患者の自覚症状としての膀胱状態（patient perceptionof bladder condition: PPBC）を有意に改善させ，口内乾燥の頻度も有意に低かったと報告されている20）（I）。
過活動膀胱の頻度は加齢とともに上昇するが，抗コリン薬の加齢に伴う副作用増加が懸念される。そこで，65 歳以上と65 歳未満の患者で効果を検討したところ，本剤徐放剤は2 群ともプラセボに比して有意な有効性を示し，高齢者と非高齢者で効果と安全性に差は認められていない21）（I）。
プライマリ・ケア医における過活動膀胱患者を対象としたIMPACT trial では，患者が最も悩ましく感じている症状別の膀胱状態（PPBC）を評価した22，23）（V）。その結果，本剤投与によって，いずれの過活動膀胱症状においても約80% の患者で改善がみられ，最も悩ましい症状別における改善がみられた患者の割合は，尿意切迫感86.2%，昼間頻尿78.0%，夜間頻尿78.5%，切迫性尿失禁74.6%であった22，23）（V）。また，OAB wet 患者を対象にした試験では，1 日を6 時間ごとの4 時間帯に分割して効果を検討している24）（I）。本剤徐放剤はプラセボに比較して，4時間帯のすべてで1 回排尿量，排尿回数，尿失禁回数を有意に改善し，1 日のどの時間帯でも有効であるため，昼間症状，夜間症状ともに対処可能と考えられた。過活動膀胱症状を6 カ月以上有する患者を対象にトルテロジン徐放剤の有効性を尿失禁の重症度別に検討した試験では，患者の尿失禁の重症度（投与前における1 週間あたりの尿失禁回数）にかかわらず，本剤の12 週間投与により尿失禁回数，排尿回数，1 回排尿量が改善している25）（V）。
（4）ソリフェナシン（solifenacin）
本薬に関するRCT 15 編と他9 編を引用した。
推奨グレード：A
ソリフェナシンは本邦で創製・開発された抗コリン薬であり，本邦で開発された過活動膀胱治療薬としてはじめて承認された薬剤である。本剤は，ムスカリン受容体M3 に対して比較的選択性が高く，また唾液腺に比べて膀胱に選択性が高いことが確認されている。投与後5 時間で最大血漿中濃度に到達し，半減期が約50 時間と長く，このきわめて緩徐な薬物動態が，有効性の持続と副作用の軽減に関係していると考えられる。本剤は，1 日1 回5 mg で投与を開始し，症状や効果に応じて10 mg まで増量可能な薬剤であり，過活動膀胱における尿意切迫感，頻尿，切迫性尿失禁に対して改善効果を示す（レベル1）。特に切迫性尿失禁（混合性を含む）を有する患者の50% 以上で尿失禁の消失を認め，さらに本剤の10 mg 投与で夜間排尿回数をプラセボに比し有意に減少させている。本剤の有害事象による投与中止率は6.5% であり（レベル1），継続服用が可能な薬剤であると考えられる。また，軽度認知機能障害を有する高齢者に対し，ソリフェナシンの認知機能への影響の少なさが臨床上で確認されている26）（II）（レベル 2）。
過活動膀胱患者1,593 例を対象とした国内第III 相試験では，本剤5 mg，10 mg，プロピベリン20 mg またはプラセボを12 週間経口投与し，本剤の有効性および安全性を検討している27）（I）。主要評価項目である排尿回数の変化量において，本剤のプロピベリン群に対する非劣性が検証された。本剤5 mg 群，10 mg 群はプラセボ群に比し，尿意切迫感，尿失禁回数および切迫性尿失禁回数を有意に減少させ，1 回排尿量を有意に増加させた。本剤10 mg 群は夜間排尿回数をプラセボ群に比し有意に減少させ，さらに尿意切迫感，1 回排尿量をプロピベリンに比し有意に改善させた。また，本剤5 mg 群，10 mg 群は50% 以上の患者において尿失禁を消失させ，KHQ によるQOL の評価においても，プラセボに比し，QOL スコアを有意に改善した。本試験における口内乾燥の発現率は，5 mg 群16.9%，10 mg 群34.1%，プロピベリン20 mg 群25.8% であり，本剤5 mg 群で最も低値であったと報告されている。
過活動膀胱患者252 例を対象とした国内長期投与試験では，本剤5 mg から投与を開始し，症状や効果に応じて10 mg まで増量して，52 週（または60 週）まで継続投与した結果，過活動膀胱の諸症状に対する本剤の長期にわたる改善効果が示されている28）（V）。また，約60%の患者では，本剤の初回投与量5 mgで過活動膀胱の諸症状に対して満足すべき十分な改善効果が認められており，残りの約40% の患者では，10 mg への増量によってさらに症状が改善し，満足すべき効果が認められている。また，この試験では本剤を増量しても副作用は許容範囲にあり，安全性に問題がないことが確認された。さらに，最終来院時までの治療を継続した患者の割合は，5 mg 維持群で81%，10 mg 増量群で75% であり，高い治療継続率が示された。
欧州において過活動膀胱患者1,200 例を対象として，本剤5 mg（もしくは10 mg）とトルテロジン徐放剤（ER）4 mgを比較したSTAR試験が実施されている29）（I）。本試験は，用量調節が可能な薬剤と単一用量の薬剤とを比較検討することを目的として計画されたものである。初回投与量では効果不十分な場合に，患者の希望により増量を可能とする本試験は，日常診療に即して実施された臨床試験であるといえる。本剤5 mg 群では投与開始4 週時に48% の患者が増量を希望し，10 mg に増量した。一方，トルテロジンER 群では51% が増量を希望したが，承認された用法・用量上，増量ができないためプラセボを投与した。主要評価項目である排尿回数の変化量において，本剤のトルテロジンER 群に対する非劣性が検証された。
また，本剤はトルテロジンER 群に比し，尿意切迫感，尿失禁・切迫性尿失禁，および尿パッド使用数を有意に減少させ，また本剤では約60% の患者に切迫性尿失禁の消失が認められ，トルテロジンER 群に比し有意差が認められたという優れた改善効果が示された。有害事象の多くは軽度～中等度であった。有害事象による投与中止率は，本剤で3.5%，トルテロジンER 群で3.0% であり，両群で同程度であった。このように本剤は用量調節が可能であり，患者のニーズに応じた治療を行える薬剤であることが実証された。さらに，治療開始4 週時において，本剤5 mg群は，トルテロジンER 4 mg 群と比較し，尿失禁回数，尿パッド使用数が有意に減少したことも示されている29）（I）。
海外第III相試験（プラセボ対照二重盲検試験）30）（I），海外第III相4試験の再解析31-38）（I），海外長期試験39）（III），および米国におけるオープンラベル試験（VOLT試験）40，41）（V）において，本剤は過活動膀胱のすべての症状およびQOLを改善することが示されており，患者層別の再解析では高齢者，重症例，尿失禁を有する患者，OAB dry（尿失禁を伴わない過活動膀胱）患者，夜間多尿を伴わない夜間頻尿の患者などで本剤の有効性・安全性が確認されている。また，ドイツで行われた4,450例に対するpost-marketing surveillance において，本剤は心拍数，血圧に影響を及ぼさないことも示されている42）（V）。さらに，過活動膀胱の主症状である尿意切迫感を主要評価項目としたプラセボ対照二重盲検比較試験（SUNRISE 試験43），VENUS試験44，45））では，いずれもプラセボに比し尿意切迫感回数を有意に減少させている。このSUNRISE 試験は，尿意切迫感回数をはじめて主要評価項目として実施した意義のある試験である。さらに，副次評価項目の患者の治療満足度も有意に改善している。VENUS 試験において，本剤は尿意切迫感に対する患者評価を改善し，warning time（尿意切迫感を感じてから排尿するまでに要した時間）の有意な延長が示されている。
夜間頻尿に対する本剤の効果については，夜間多尿を有さない患者において有効性が報告されている38）（I）。また，最近の国内第III相試験の夜間頻尿サブ解析で，10 mg は夜間排尿回数をプラセボに比し有意に改善し，5 mg，10 mg はいずれも夜間の1 回排尿量を増加させ，夜間第一尿までの時間（HUS）を延長し，KHQ の睡眠・活力スコアを改善させたことから，睡眠の質の改善にも寄与する可能性が示唆されている46）（I）。
最近のOveractive Bladder-questionnaire（OAB-q）を用いた検討では，可変用量の本剤投与は投与後4 週目の比較的早期から過活動膀胱症状の困窮度と健康関連QOLをプラセボに比し有意に改善することが報告されている47）（I）。
本剤（5 mg）単独療法と本剤と膀胱訓練の併用療法の16 週間のRCT の報告では，併用療法のほうが単独群に比較して排尿回数の改善と患者の治療満足度を改善させたと報告されている48）（I）。ただし，尿意切迫感と尿失禁については併用療法の効果は有意ではなかった。
過活動膀胱患者252 例を対象とした国内長期投与試験では，本剤5 mg から投与を開始し，症状や効果に応じて10 mg まで増量して，52 週（または60 週）まで継続投与した結果，過活動膀胱の諸症状に対する本剤の長期にわたる改善効果が示されている28）（V）。また，約60%の患者では，本剤の初回投与量5 mgで過活動膀胱の諸症状に対して満足すべき十分な改善効果が認められており，残りの約40% の患者では，10 mg への増量によってさらに症状が改善し，満足すべき効果が認められている。また，この試験では本剤を増量しても副作用は許容範囲にあり，安全性に問題がないことが確認された。さらに，最終来院時までの治療を継続した患者の割合は，5 mg 維持群で81%，10 mg 増量群で75% であり，高い治療継続率が示された。
欧州において過活動膀胱患者1,200 例を対象として，本剤5 mg（もしくは10 mg）とトルテロジン徐放剤（ER）4 mgを比較したSTAR試験が実施されている29）（I）。本試験は，用量調節が可能な薬剤と単一用量の薬剤とを比較検討することを目的として計画されたものである。初回投与量では効果不十分な場合に，患者の希望により増量を可能とする本試験は，日常診療に即して実施された臨床試験であるといえる。本剤5 mg 群では投与開始4 週時に48% の患者が増量を希望し，10 mg に増量した。一方，トルテロジンER 群では51% が増量を希望したが，承認された用法・用量上，増量ができないためプラセボを投与した。主要評価項目である排尿回数の変化量において，本剤のトルテロジンER 群に対する非劣性が検証された。
また，本剤はトルテロジンER 群に比し，尿意切迫感，尿失禁・切迫性尿失禁，および尿パッド使用数を有意に減少させ，また本剤では約60% の患者に切迫性尿失禁の消失が認められ，トルテロジンER 群に比し有意差が認められたという優れた改善効果が示された。有害事象の多くは軽度～中等度であった。有害事象による投与中止率は，本剤で3.5%，トルテロジンER 群で3.0% であり，両群で同程度であった。このように本剤は用量調節が可能であり，患者のニーズに応じた治療を行える薬剤であることが実証された。さらに，治療開始4 週時において，本剤5 mg群は，トルテロジンER 4 mg 群と比較し，尿失禁回数，尿パッド使用数が有意に減少したことも示されている29）（I）。
海外第III相試験（プラセボ対照二重盲検試験）30）（I），海外第III相4試験の再解析31-38）（I），海外長期試験39）（III），および米国におけるオープンラベル試験（VOLT試験）40，41）（V）において，本剤は過活動膀胱のすべての症状およびQOLを改善することが示されており，患者層別の再解析では高齢者，重症例，尿失禁を有する患者，OAB dry（尿失禁を伴わない過活動膀胱）患者，夜間多尿を伴わない夜間頻尿の患者などで本剤の有効性・安全性が確認されている。また，ドイツで行われた4,450例に対するpost-marketing surveillance において，本剤は心拍数，血圧に影響を及ぼさないことも示されている42）（V）。さらに，過活動膀胱の主症状である尿意切迫感を主要評価項目としたプラセボ対照二重盲検比較試験（SUNRISE 試験43），VENUS試験44，45））では，いずれもプラセボに比し尿意切迫感回数を有意に減少させている。このSUNRISE 試験は，尿意切迫感回数をはじめて主要評価項目として実施した意義のある試験である。さらに，副次評価項目の患者の治療満足度も有意に改善している。VENUS 試験において，本剤は尿意切迫感に対する患者評価を改善し，warning time（尿意切迫感を感じてから排尿するまでに要した時間）の有意な延長が示されている。
夜間頻尿に対する本剤の効果については，夜間多尿を有さない患者において有効性が報告されている38）（I）。また，最近の国内第III相試験の夜間頻尿サブ解析で，10 mg は夜間排尿回数をプラセボに比し有意に改善し，5 mg，10 mg はいずれも夜間の1 回排尿量を増加させ，夜間第一尿までの時間（HUS）を延長し，KHQ の睡眠・活力スコアを改善させたことから，睡眠の質の改善にも寄与する可能性が示唆されている46）（I）。
最近のOveractive Bladder-questionnaire（OAB-q）を用いた検討では，可変用量の本剤投与は投与後4 週目の比較的早期から過活動膀胱症状の困窮度と健康関連QOLをプラセボに比し有意に改善することが報告されている47）（I）。
本剤（5 mg）単独療法と本剤と膀胱訓練の併用療法の16 週間のRCT の報告では，併用療法のほうが単独群に比較して排尿回数の改善と患者の治療満足度を改善させたと報告されている48）（I）。ただし，尿意切迫感と尿失禁については併用療法の効果は有意ではなかった。
（5）イミダフェナシン（imidafenacin）
本薬に関するRCT 2 編と他6 編を引用した。
推奨グレード：A
イミダフェナシンは本邦で創製・開発された抗コリン薬である。ムスカリン受容体サブタイプ選択性に特徴があり，M3 とM1受容体の選択性を高めた過活動膀胱治療薬である。また，唾液腺に比較して膀胱選択性が高く，膀胱においてはM3 およびM1拮抗作用により，それぞれアセチルコリンによる平滑筋の収縮およびコリン作動性神経末端からのアセチルコリンの放出を抑制すると考えられている。尿意切迫感，頻尿，切迫性尿失禁に対して改善効果を示し（レベル1），2007 年4 月に過活動膀胱を適応症として承認された。最近承認された薬剤のなかでは半減期が短い（2.9 時間）49）。通常1 日0.2 mg（分2）で使用され，効果不十分な場合は1 日0.4 mg まで増量でき，患者の症状にあわせた投薬ができる。
ラットやアカゲザルにおいて，PET（positron emission tomography）を用いた実験で，経静脈的に投与されたイミダフェナシンが脳のムスカリン受容体への有意な結合がなく，本剤の中枢神経系への影響が少ない可能性が示唆されている50，51）。
イミダフェナシンの第II相用量設定試験52）（I）の後，第III相試験では781例のOAB wet 患者を対象として，プラセボ，本剤1 日0.2 mg およびプロピベリン1 日20 mg のRCT が行われ，プラセボと比較して本剤およびプロピベリンは1 週間あたりの尿失禁回数，1 日あたりの排尿回数および尿意切迫感を有意に改善した。有効性において本剤およびプロピベリン間に有意差はなかった53）（I）。
一方，副作用については本剤40.5%，プロピベリン51.0%，プラセボ26.2% と，本剤群はプロピベリン群に比較して有意に発現率が低かった。最も多い副作用は口内乾燥であったが，本剤群では31.5% とプロピベリン（39.9%）と比較して有意に少なかった。また，ベースライン値からのQTc 間隔の変化について，本剤群が－1.37 msecとプラセボの－1.35 msec と有意差はなかったが，プロピベリン群では7.56 msec と有意な延長がみられた53）（I）。478例の長期投与試験（52週間）では尿失禁が約6割消失した54）（III）。また，口内乾燥の副作用の経時的増加は軽微であった。
本剤の夜間頻尿，日中の眠気や睡眠障害などに対する効果について，ESS（EpworthSleepiness Scale），PSQI（Pittsburgh Sleep Quality Index）やN-QOL（Nocturia Quality ofLife questionnaire）を用いた評価がなされており，HUS の延長やそれぞれのパラメータの有意な改善が示され，その有用性が示唆されている55，56）（IV）。
一方，副作用については本剤40.5%，プロピベリン51.0%，プラセボ26.2% と，本剤群はプロピベリン群に比較して有意に発現率が低かった。最も多い副作用は口内乾燥であったが，本剤群では31.5% とプロピベリン（39.9%）と比較して有意に少なかった。また，ベースライン値からのQTc 間隔の変化について，本剤群が－1.37 msecとプラセボの－1.35 msec と有意差はなかったが，プロピベリン群では7.56 msec と有意な延長がみられた53）（I）。478例の長期投与試験（52週間）では尿失禁が約6割消失した54）（III）。また，口内乾燥の副作用の経時的増加は軽微であった。
本剤の夜間頻尿，日中の眠気や睡眠障害などに対する効果について，ESS（EpworthSleepiness Scale），PSQI（Pittsburgh Sleep Quality Index）やN-QOL（Nocturia Quality ofLife questionnaire）を用いた評価がなされており，HUS の延長やそれぞれのパラメータの有意な改善が示され，その有用性が示唆されている55，56）（IV）。
（6）フェソテロジン（fesoterodine）
本薬に関するRCT 10 編と他2 編を引用した。
推奨グレード：A
フェソテロジンは最近開発された抗コリン薬であり，ムスカリン受容体サブタイプへの選択性はみられない57）。本剤の活性代謝物は5-ヒドロキシメチルトルテロジン（5-HMT）であり，これはトルテロジンのそれと同じであるが，トルテロジンは肝臓のシトクロムP450（CYP）2D6 で5-HMT に代謝されるので患者の代謝能の影響を受けやすいのに比して，本剤は非特異的に存在するエステラーゼにより代謝されるために，効果が用量依存的に発現しやすいという特徴を有している58）。そのため，膀胱選択性が高い，中枢神経への影響が少ないなど59）（ II），トルテロジンの薬剤プロファイルを引き継ぎつつも，通常用量である4 mg から8 mg への増量が可能で，用量調節が容易である。多くのRCT により，その有効性と安全性が確認されている（レベル1）。本邦でも最近承認された。
過活動膀胱患者1,135 例を対象とした海外第III 相試験では，本剤の4 mg，8 mgはともにプラセボに比較して，昼間の排尿回数，切迫性尿失禁の回数が有意に改善し，トルテロジン徐放剤4 mgに比較して優れていた60）（I）。口内乾燥が最も多い副作用で，22%（本剤4 mg），34%（本剤8 mg），17%（トルテロジン徐放剤4 mg）にみられた。また，有害事象による中止率は，3%（本剤4 mg），5%（本剤8 mg），3%（トルテロジン徐放剤4 mg），2%（プラセボ）であった60，61）（I）。女性過活動膀胱患者1,548例を対象とした検討が2つの海外第III相試験60，62）（I）をもとに行われ，本剤は排尿日誌のすべてのパラメータおよび健康関連QOL でプラセボに比較して有意な改善を示した63）（I）。特に切迫性尿失禁において，本剤8 mgは同4 mg，トルテロジン徐放剤4 mg よりも有意の改善を示し，女性に対する有効性が報告されている。また，同様の試験の年齢別の解析で本剤4 mg と8 mg は75 歳以下の過活動膀胱患者に有効で，8 mg は75 歳以上の患者でも有効であることが確認されている64）（I）。
最近，トルテロジンとの大規模な比較試験が行われ，本剤8 mg はトルテロジン徐放剤4 mg に比較して切迫性尿失禁回数を有意に改善したことが報告されている65）（I）。さらに，トルテロジンに比較して平均1回排尿量を有意に増加させた。また，本剤は夜間頻尿を除くすべての排尿日誌上のパラメータをプラセボ群に比較して有意に改善させた。尿失禁消失率は本剤群（64%）でトルテロジン群（57%）に比較して有意に高かった。口内乾燥と便秘は本剤，トルテロジン，プラセボ群でそれぞれ28%，16%，6% と5%，4%，3% に認められた。
プラセボ対照の任意漸増試験では，本剤4 mg またはプラセボを2 週間投与した後，有効性が不十分で増量を希望した患者に，本剤を4 mg から8 mg に増量した。本剤4 mg はプラセボ群に比較して投与2 週目においてほとんどの排尿日誌上のパラメータ，自覚症状としての膀胱状態（PPBC）および尿意切迫感のスケール（Urgency Perception Scale: UPS）を有意に改善し，本剤の早期効果が確認されている66，67）（I）。投与2週目の増量前には，非増量群は増量群より尿意切迫感，排尿日誌の切迫性尿失禁消失率，排尿回数が有意に改善していたが，投与12 週目において非増量群と増量群で同様の改善を示した。一方，最も多い副作用であった口内乾燥の発現率は，非増量群と増量群で同様であり，増量による増加は認めなかった。
また，日本人を含むアジア人における本剤の有効性および安全性がプラセボ対照試験で検証されている66，68）（I）。
最近，トルテロジンとの大規模な比較試験が行われ，本剤8 mg はトルテロジン徐放剤4 mg に比較して切迫性尿失禁回数を有意に改善したことが報告されている65）（I）。さらに，トルテロジンに比較して平均1回排尿量を有意に増加させた。また，本剤は夜間頻尿を除くすべての排尿日誌上のパラメータをプラセボ群に比較して有意に改善させた。尿失禁消失率は本剤群（64%）でトルテロジン群（57%）に比較して有意に高かった。口内乾燥と便秘は本剤，トルテロジン，プラセボ群でそれぞれ28%，16%，6% と5%，4%，3% に認められた。
プラセボ対照の任意漸増試験では，本剤4 mg またはプラセボを2 週間投与した後，有効性が不十分で増量を希望した患者に，本剤を4 mg から8 mg に増量した。本剤4 mg はプラセボ群に比較して投与2 週目においてほとんどの排尿日誌上のパラメータ，自覚症状としての膀胱状態（PPBC）および尿意切迫感のスケール（Urgency Perception Scale: UPS）を有意に改善し，本剤の早期効果が確認されている66，67）（I）。投与2週目の増量前には，非増量群は増量群より尿意切迫感，排尿日誌の切迫性尿失禁消失率，排尿回数が有意に改善していたが，投与12 週目において非増量群と増量群で同様の改善を示した。一方，最も多い副作用であった口内乾燥の発現率は，非増量群と増量群で同様であり，増量による増加は認めなかった。
また，日本人を含むアジア人における本剤の有効性および安全性がプラセボ対照試験で検証されている66，68）（I）。
（7）オキシブチニン経皮吸収型製剤（oxybutynin patch）
本薬に関するRCT 3 編を引用した。
推奨グレード：B
オキシブチニン経皮吸収型製剤は過活動膀胱の症状に対して有効であり，経口の抗コリン薬に比べて副作用が少ないことが報告されている（レベル1）。貼付部位の皮膚反応に注意が必要である。本邦発売製剤に関するデータは現在のところ論文報告されていない。
欧米の報告によると，本剤は経口のオキシブチニンと同様に過活動膀胱症状を改善し，口内乾燥の副作用は有意に低い結果が報告されている69）（I）。また，トルテロジン即放剤との比較試験では，過活動膀胱症状の改善は2 剤間で差はみられなかったが，口内乾燥は本剤で有意に低い発生頻度であった。しかし，本剤では貼付部位の皮膚反応が比較的高率に認められた70）（I）。また，最近の報告では，本剤はプラセボに比較して尿意切迫感の回数は有意に改善したものの，頻尿や尿失禁に対する効果は有意ではなかったとされている71）（II）。どちらを治療薬として選択するかについては，プラセボを選んだ患者の割合（32.2%）よりも本剤を選んだ患者の割合（41.9%）が多かったが，有意差はなかった71）（II）。
本剤は経口投与が困難な症例や経口の抗コリン薬により副作用がみられる症例で有用と考えられる。
海外で使用されているオキシブチニン経皮吸収型製剤と本邦発売のものとは剤形や使用方法が異なっている。今回の解説は海外で使用されているものに関するデータから導いたものであり，おおむね同様な効果が本邦のものでも期待できるが，今後の検討が必要である。
本剤は経口投与が困難な症例や経口の抗コリン薬により副作用がみられる症例で有用と考えられる。
海外で使用されているオキシブチニン経皮吸収型製剤と本邦発売のものとは剤形や使用方法が異なっている。今回の解説は海外で使用されているものに関するデータから導いたものであり，おおむね同様な効果が本邦のものでも期待できるが，今後の検討が必要である。
（8）プロパンテリン（propantheline bromide）
本薬に関するRCT 2 編を引用した。
推奨グレード：B
プロパンテリンはムスカリン受容体サブタイプに対する選択性はなく，非選択性の抗コリン薬である。本剤はウロダイナミクス検査上での排尿筋過活動への効果については十分には検証されていないが，臨床的には有用性はある程度確認されている（レベル2）。
通常15～60 mg を分1～4 で使用するが，至適投与量は個人差があり，高い用量が必要な場合もある。プラセボと本剤（45 mg 分3），オキシブチニン（15 mg 分3）による154 例の排尿筋過活動（神経因性および特発性）を有する患者の多施設RCTでは，本剤とプラセボの間には頻尿，尿意切迫感および尿失禁に対する効果において有意な差が認められなかったと報告されている72）（I）。また，オキシブチニンと本剤を用いた特発性排尿筋過活動を有する23 例の女性を対象としたクロスオーバー試験でも，両者の間で症状の改善効果に差はみられなかったと報告されている73）（II）。
b．β3 アドレナリン受容体作動薬（ミラベグロンmirabegron）
本薬に関するRCT 5 編と他4 編を引用した。
推奨グレード：A
蓄尿期には交感神経の活動が優位になり，膀胱平滑筋に存在しているβアドレナリン受容体（β受容体）は膀胱を弛緩させ，蓄尿の役割を担っている。このβ受容体はβ1，β2，β3の3 つのサブタイプに分類される。ヒト膀胱で各サブタイプの発現量をreal-time PCR 法で検討した結果によると，β3受容体が97% を占めていることが明らかにされている74）。また，ヒト膀胱での弛緩を受けもつサブタイプもβ3サブタイプであることから75-77），β3受容体作動薬が過活動膀胱治療のターゲットとなっていた。
ミラベグロンは本邦で開発され，過活動膀胱治療薬として2011 年9 月に世界に先駆けて発売された選択的β3アドレナリン受容体作動薬であり，第III相試験において有効性と安全性が示されている（レベル1）。抗コリン薬に特徴的な副作用（口内乾燥や便秘など）が本剤ではほとんど認められない。ミラベグロン（50 mg）は過活動膀胱症状に対して，1 日1 回1 錠を食後に経口投与する（中等度の肝機能障害患者・重度の腎機能障害患者へは25 mg から開始する）。
ミラベグロンは本邦で開発され，過活動膀胱治療薬として2011 年9 月に世界に先駆けて発売された選択的β3アドレナリン受容体作動薬であり，第III相試験において有効性と安全性が示されている（レベル1）。抗コリン薬に特徴的な副作用（口内乾燥や便秘など）が本剤ではほとんど認められない。ミラベグロン（50 mg）は過活動膀胱症状に対して，1 日1 回1 錠を食後に経口投与する（中等度の肝機能障害患者・重度の腎機能障害患者へは25 mg から開始する）。
米国で行われた過活動膀胱患者を対象とした12 週間の第III 相試験で，ミラベグロン50 mg はプラセボに比較して1 日の平均尿失禁回数と平均排尿回数を有意に改善したことが報告されている（尿失禁回数の変化量：プラセボ－1.13，ミラベグロン－1.47，排尿回数の変化量：プラセボ－1.05，ミラベグロン－1.66）78）（I）。また，尿意切迫感回数，切迫性尿失禁回数，夜間排尿回数などもプラセボに比較して有意に改善し，QOL やbother に関する質問票においてもプラセボに比較して有意の改善が示されている。治療に関わる有害事象の発現率はプラセボと同等であった。
欧州で行われた同様の患者を対象としたプラセボ，ミラベグロン，トルテロジン徐放剤の第III 相試験では，ミラベグロン50 mg はプラセボに比較して尿失禁回数の変化量（プラセボ－1.17，ミラベグロン－1.57，トルテロジン－1.27）と排尿回数の変化量（プラセボ－1.34，ミラベグロン－1.93，トルテロジン－1.59）において有意な改善を認めたことが報告されている79）（I）。また，これらの有意な変化は4週目から確認されている。QOL に関するパラメータにおいても，ミラベグロン群ではプラセボに比較して有意な改善がみられた。治療に関わる有害事象の発現率はプラセボと同程度であり，口内乾燥の発現率はプラセボ2.6%，ミラベグロン2.8%，トルテロジン10.1% であった。300 mL を超える残尿量を示したものはミラベグロン50 mg を服用している患者の0.2% であり，脈拍や血圧，心電図の変化もほとんど認められなかった79）（I）。
欧米で行われた過活動膀胱患者を対象とした長期試験では，12 カ月間継続投与した結果，OAB の諸症状に対する長期にわたる改善効果と安全性が確認された80）（I）。循環器系への影響については，臨床的に報告された副作用はプラセボと同程度であり81）（I），海外で実施されたQT試験においても，臨床用量の50 mgにおいて問題がないことが確認されているが82）（I），心拍数の増加に関する注意が必要である。また，生殖可能な年齢の患者への投与はできる限り避けるよう注意されている。
欧州で行われた同様の患者を対象としたプラセボ，ミラベグロン，トルテロジン徐放剤の第III 相試験では，ミラベグロン50 mg はプラセボに比較して尿失禁回数の変化量（プラセボ－1.17，ミラベグロン－1.57，トルテロジン－1.27）と排尿回数の変化量（プラセボ－1.34，ミラベグロン－1.93，トルテロジン－1.59）において有意な改善を認めたことが報告されている79）（I）。また，これらの有意な変化は4週目から確認されている。QOL に関するパラメータにおいても，ミラベグロン群ではプラセボに比較して有意な改善がみられた。治療に関わる有害事象の発現率はプラセボと同程度であり，口内乾燥の発現率はプラセボ2.6%，ミラベグロン2.8%，トルテロジン10.1% であった。300 mL を超える残尿量を示したものはミラベグロン50 mg を服用している患者の0.2% であり，脈拍や血圧，心電図の変化もほとんど認められなかった79）（I）。
欧米で行われた過活動膀胱患者を対象とした長期試験では，12 カ月間継続投与した結果，OAB の諸症状に対する長期にわたる改善効果と安全性が確認された80）（I）。循環器系への影響については，臨床的に報告された副作用はプラセボと同程度であり81）（I），海外で実施されたQT試験においても，臨床用量の50 mgにおいて問題がないことが確認されているが82）（I），心拍数の増加に関する注意が必要である。また，生殖可能な年齢の患者への投与はできる限り避けるよう注意されている。
c．フラボキサート（flavoxate）
本薬に関するRCT 2 編と他1 編を引用した。
推奨グレード：C1
フラボキサートの膀胱平滑筋への作用機序については明白になっていない。この薬剤は抗ムスカリン作用を有さないが，中等度のカルシウム拮抗作用を有し，ホスホジエステラーゼの阻害作用や局所の平滑筋麻痺作用も有していると考えられている。本剤は本邦では比較的頻繁に使用されており（1 回200 mg1 日3 回），ほとんど副作用はないことが経験的には認められているが，その有効性については十分に評価されているとはいえない（レベル3）。
排尿筋不安定や頻尿，尿意切迫感，切迫性尿失禁を有する症例を対象として本剤のオープンあるいはコントロールスタディがいくつか行われているが，有効性についてはばらつきが大きい83）。
蓄尿症状をもつ症例に対する本剤の600 mg あるいは800 mg の投与では副作用はほとんどみられず，夜間頻尿，尿意切迫感，膀胱容量の改善傾向が認められている。一方，プラセボと本剤（1 日600 mg まで）のRCT では，フラボキサート群ではプラセボと比較して有意な臨床効果は得られなかったと報告されている84）（II）。本剤1 日1,200 mg とオキシブチニン（1 日15 mg）を用いた41 例の特発性運動および知覚性尿意切迫感を有する女性での二重盲検クロスオーバー比較試験では，尿流動態検査，自覚症状の改善率とも両薬剤間では差はみられず，本剤では副作用の頻度と程度が低かったと報告されている85）（II）。
蓄尿症状をもつ症例に対する本剤の600 mg あるいは800 mg の投与では副作用はほとんどみられず，夜間頻尿，尿意切迫感，膀胱容量の改善傾向が認められている。一方，プラセボと本剤（1 日600 mg まで）のRCT では，フラボキサート群ではプラセボと比較して有意な臨床効果は得られなかったと報告されている84）（II）。本剤1 日1,200 mg とオキシブチニン（1 日15 mg）を用いた41 例の特発性運動および知覚性尿意切迫感を有する女性での二重盲検クロスオーバー比較試験では，尿流動態検査，自覚症状の改善率とも両薬剤間では差はみられず，本剤では副作用の頻度と程度が低かったと報告されている85）（II）。
d．三環系抗うつ薬
本薬に関するRCT 1 編と他2 編を引用した。
推奨グレード：C1
何種類かの三環系抗うつ薬（イミプラミン，アミトリプチリン，クロミプラミン）が小児の遺尿症や夜尿症に適応症がある。臨床的に最もよく使用されているのはイミプラミンである。イミプラミンは複雑な薬理作用を有しており，これには比較的弱い抗ムスカリン作用，セロトニンとノルアドレナリンの再取り込み阻害，抗利尿作用などがあるが，排尿筋過活動に対する作用機序についてはいまだ明らかにされていない。本剤は小児の夜尿症には有用であろうと考えられているが，過活動膀胱の治療薬としての有用性については十分検討されていない（レベル2）。
特発性排尿筋過活動を有する高齢者を対象とした検討では，平均54 mg（25～100 mg）の経口投与で有効な結果が得られたとの報告86）（II）や，プロパンテリンとイミプラミンの併用療法が効果的であるとの報告87）（V）もみられる。イミプラミンは小児の夜尿症に対しては10～70% の症例で有効であることがコントロールスタディで確認されている88）。本剤を含む三環系の抗うつ薬は，起立性低血圧や心室性不整脈など心血管系に対して重篤な問題を起こすことも知られており，小児ではこのような副作用が出現しやすく，注意を要する。
e．漢方薬（牛車腎気丸）
本薬に関するRCT 1 編と他1 編を引用した。
推奨グレード：C1
有効性を支持する根拠は十分ではないが，牛車腎気丸は女性過活動膀胱患者に対して有効との報告がある（レベル3）。
過活動膀胱の日本人女性44 例に対して牛車腎気丸を8 週間投与して，その安全性と有効性をプロスペクティブに評価した試験では，昼間の排尿回数とIPSS を有意に低下させ，QOLの評価では有効以上が53%であったと報告されている89）（IV）。また，過活動膀胱の男女を対象とした牛車腎気丸とプロピベリンのRCT の報告では，face-scale などによる独自の健康関連QOL の評価で，プロピベリンは1 カ月までは牛車腎気丸群より有意な改善を示したが，その後は牛車腎気丸群のほうが有意の改善を示し，副作用発現率も牛車腎気丸群のほうが少なかったと報告されている90）（II）。
f．エストロゲン（estrogen）
本薬に関するRCT 3 編と他4 編を引用した。
推奨グレード：C1
過活動膀胱に対する有効性を示す報告はほとんどなかったが，エストロゲンは尿意切迫感や切迫性尿失禁の治療に対して長年経験的に使用されてきた。最近，有効性を示すいくつかの無作為試験が散見されるようになっている。経口投与と局所投与（腟内）がある。特に局所投与についてはその有効性が確認されている（レベル1）。全身投与は他の併存する病態（骨粗鬆症など）の際のみの適用が推奨される。
尿失禁を有する364 例の高齢女性を対象に経口エストリオールを2 年間投与した試験では，混合性尿失禁の患者で48 時間パッドテストの尿失禁量と最大尿失禁量の有意な改善がみられ，切迫性尿失禁を有する患者では排尿回数が有意に改善したが，腹圧性尿失禁患者では排尿に関するパラメータの有意な改善はみられなかった91）（IV）。また，尿意切迫感を訴える閉経後患者に対するエストリオール（3 mg/日）の使用では明らかな自覚的，他覚的所見への有用性を確認できていない92）（II）。これにはエストリオールの投与量あるいは投与経路にも関係するのではないかと考えられている。
尿意切迫感と切迫性尿失禁あるいはウロダイナミックスタディ上の知覚性尿意切迫感あるいは排尿筋過活動を有する閉経後女性に対して，持続型放出を起こす17βエストラジオール腟内錠の効果も検討されている。この腟内錠は腟粘膜からよく吸収されて，14 日以内に腟上皮の成熟を起こすとされている93）。しかし，3 カ月の治療によりプラセボとの間で有意差を認めたのは，ウロダイナミックスタディで知覚性尿意切迫感を有している患者の尿意切迫感のみであった94）（II）。他の17βエストラジオール腟内錠のRCT では，頻尿，尿意切迫感，切迫性尿失禁，腹圧性尿失禁で有意な改善が認められた95）（II）。これらの研究での自覚所見の改善は，エストロゲンの膀胱機能への直接的な効果というよりも，尿路性器の萎縮を改善するエストロゲンの局所効果と考えられている。
最近，エストラジオール放出腟内リングとエストリオール腟内ペッサリーの無作為化二群間並行試験が下部尿路症状を有する閉経後女性を対象に行われている96）（III）。両群とも切迫性尿失禁，腹圧性尿失禁，夜間頻尿に対して同様の効果を示したが，患者の受容は腟内リングのほうがよかった。
過活動膀胱の症状をもつ女性におけるエストロゲン治療のメタアナリシスでは，エストロゲンは切迫性尿失禁，頻尿，夜間頻尿に対してプラセボより有意に改善させているが，エストロゲンの腟内投与は尿意切迫感も有意に改善させていた97）（I）。
尿意切迫感と切迫性尿失禁あるいはウロダイナミックスタディ上の知覚性尿意切迫感あるいは排尿筋過活動を有する閉経後女性に対して，持続型放出を起こす17βエストラジオール腟内錠の効果も検討されている。この腟内錠は腟粘膜からよく吸収されて，14 日以内に腟上皮の成熟を起こすとされている93）。しかし，3 カ月の治療によりプラセボとの間で有意差を認めたのは，ウロダイナミックスタディで知覚性尿意切迫感を有している患者の尿意切迫感のみであった94）（II）。他の17βエストラジオール腟内錠のRCT では，頻尿，尿意切迫感，切迫性尿失禁，腹圧性尿失禁で有意な改善が認められた95）（II）。これらの研究での自覚所見の改善は，エストロゲンの膀胱機能への直接的な効果というよりも，尿路性器の萎縮を改善するエストロゲンの局所効果と考えられている。
最近，エストラジオール放出腟内リングとエストリオール腟内ペッサリーの無作為化二群間並行試験が下部尿路症状を有する閉経後女性を対象に行われている96）（III）。両群とも切迫性尿失禁，腹圧性尿失禁，夜間頻尿に対して同様の効果を示したが，患者の受容は腟内リングのほうがよかった。
過活動膀胱の症状をもつ女性におけるエストロゲン治療のメタアナリシスでは，エストロゲンは切迫性尿失禁，頻尿，夜間頻尿に対してプラセボより有意に改善させているが，エストロゲンの腟内投与は尿意切迫感も有意に改善させていた97）（I）。
g．ボツリヌス毒素（botulinum toxin）
本薬に関するRCT 10 編と他5 編を引用した。
推奨グレード：保留（未承認）
ボツリヌス毒素は，主に化学的に脱神経を起こしコリン作動性神経からのアセチルコリンの放出を抑えることで膀胱の収縮を抑制すると考えられる。最近では，求心性神経にも作用し，神経伝達物質の放出の抑制効果も有することが示唆されている。本剤の膀胱壁への注入療法の有用性や安全性についてのエビデンスが蓄積されてきており，神経因性および特発性過活動膀胱で，特に内服治療に対し不応性の症例において有効な治療法と考えられる（レベル1）。本邦においても本剤の有効性と安全性についての検討がなされてきているが98）（ IV），実地臨床での使用には至っていない。
（1）神経因性排尿筋過活動
膀胱壁内へのボツリヌス毒素注入は最初に難治性の31 例の脊髄損傷の神経因性排尿筋過活動患者で報告された99）（IV）。続いて，大規模な欧州での研究が231例の神経因性排尿筋過活動を有する患者で行われた100）（IV）。いずれもボツリヌス毒素A の300 U を内視鏡的に膀胱三角部を除く30 カ所に注入するものであり，注入後12 週と36 週に有意な膀胱容量の拡大と膀胱コンプライアンスの増加が観察されている。患者の満足度も高く，多くは抗コリン薬の投与が必要でなくなり，有意な合併症も観察されていない。
Schurch らは，最初のプラセボ対照のボツリヌス毒素（200 U と300 U）のRCT を行い，プラセボ群に比較して有意な尿失禁回数の減少（約50%）と最大膀胱容量の増加とQOLの改善を報告している101）（II）。問題となる有害事象は示されていない。Ehren らも神経因性排尿筋過活動に対するプラセボ対照のRCT を行い，プラセボに比較して本剤群では有意なQOL の改善がみられ，抗コリン薬の投与量を減量させることができたと報告している102）（II）。問題となる有害事象は報告されていない。
最近，Ginsberg らにより，抗コリン薬の治療に反応しない神経因性排尿筋過活動患者（脊髄損傷と多発性硬化症）に対する本剤200 U（135 例），本剤300 U（132 例），プラセボ（149例）の第III相試験の結果が報告された103）（I）。1週間あたりの尿失禁回数はプラセボ群では9 回の減少に対して，200 U 群では21 回，300 U 群では23 回の減少が認められた。また，本剤群では有意な最大膀胱容量の増加，不随意収縮時の排尿筋圧の低下ならびにQOL の改善が認められた。患者が再治療を希望するまでの期間の中央値はプラセボ群の92 日に対して，本剤群では256 日と254日であった。多くみられた有害事象は尿路感染（プラセボ18%，200 U 28%，300 U28%）と尿閉であった。治療前に導尿を行っていなかった症例で治療後に尿閉のために導尿を行った症例がプラセボで10%，200 U 35%，300 U 42% であった。Cruzらも本剤の神経因性排尿筋過活動を有する症例に対する第III 相試験の結果を報告している104）（I）。200 U（92例），300 U（91例），プラセボ（92例）の結果では，注入後6 週間で1 週間あたりの尿失禁回数は200 U で21.8 回減少，300 U 群で19.4回減少，プラセボで13.2 回減少したとしている。また，有意な最大膀胱容量の増加（プラセボ6.5 mL，200 U 157.0 mL，300 U 158.2 mL）が観察されている。再治療の希望までの期間の中央値は本剤群で42.1 週間（プラセボ群13.1 週間）であった。治療前に間欠導尿を行っていなかった患者では有意な残尿の増加が観察され，治療後に間欠導尿が必要となった患者の割合はプラセボ12%，200 U 30%，300 U 42%であった。
Karsenty らは神経因性排尿筋過活動に対する本剤の注入療法の25 の報告をまとめて，本剤の効果としては，禁制は42～87% で得られ，尿失禁回数は60～80% 減少，平均で膀胱容量は40～200% 増加，最大排尿筋圧は40～60% 減少，効果の継続期間は8～9カ月としている105）（I）。
Schurch らは，最初のプラセボ対照のボツリヌス毒素（200 U と300 U）のRCT を行い，プラセボ群に比較して有意な尿失禁回数の減少（約50%）と最大膀胱容量の増加とQOLの改善を報告している101）（II）。問題となる有害事象は示されていない。Ehren らも神経因性排尿筋過活動に対するプラセボ対照のRCT を行い，プラセボに比較して本剤群では有意なQOL の改善がみられ，抗コリン薬の投与量を減量させることができたと報告している102）（II）。問題となる有害事象は報告されていない。
最近，Ginsberg らにより，抗コリン薬の治療に反応しない神経因性排尿筋過活動患者（脊髄損傷と多発性硬化症）に対する本剤200 U（135 例），本剤300 U（132 例），プラセボ（149例）の第III相試験の結果が報告された103）（I）。1週間あたりの尿失禁回数はプラセボ群では9 回の減少に対して，200 U 群では21 回，300 U 群では23 回の減少が認められた。また，本剤群では有意な最大膀胱容量の増加，不随意収縮時の排尿筋圧の低下ならびにQOL の改善が認められた。患者が再治療を希望するまでの期間の中央値はプラセボ群の92 日に対して，本剤群では256 日と254日であった。多くみられた有害事象は尿路感染（プラセボ18%，200 U 28%，300 U28%）と尿閉であった。治療前に導尿を行っていなかった症例で治療後に尿閉のために導尿を行った症例がプラセボで10%，200 U 35%，300 U 42% であった。Cruzらも本剤の神経因性排尿筋過活動を有する症例に対する第III 相試験の結果を報告している104）（I）。200 U（92例），300 U（91例），プラセボ（92例）の結果では，注入後6 週間で1 週間あたりの尿失禁回数は200 U で21.8 回減少，300 U 群で19.4回減少，プラセボで13.2 回減少したとしている。また，有意な最大膀胱容量の増加（プラセボ6.5 mL，200 U 157.0 mL，300 U 158.2 mL）が観察されている。再治療の希望までの期間の中央値は本剤群で42.1 週間（プラセボ群13.1 週間）であった。治療前に間欠導尿を行っていなかった患者では有意な残尿の増加が観察され，治療後に間欠導尿が必要となった患者の割合はプラセボ12%，200 U 30%，300 U 42%であった。
Karsenty らは神経因性排尿筋過活動に対する本剤の注入療法の25 の報告をまとめて，本剤の効果としては，禁制は42～87% で得られ，尿失禁回数は60～80% 減少，平均で膀胱容量は40～200% 増加，最大排尿筋圧は40～60% 減少，効果の継続期間は8～9カ月としている105）（I）。
（2）特発性排尿筋過活動
ボツリヌス毒素の特発性排尿筋過活動への作用を最初に検討したのはRadziszewskiらであり，1 カ月後にはすべての患者が禁制を獲得できたと報告している106）。
その後Sahai らは，特発性排尿筋過活動患者で6 カ月の抗コリン薬の治療に抵抗性の患者34 例を無作為に200 U と生理食塩水の注入群に分けて，比較検討を行っている107）（II）。主要評価項目であるシストメトリー上の膀胱容量は本剤注入4週後には，182 mL から313 mL へと増加し，排尿回数や切迫性尿失禁回数も改善が認められている。またBrubaker らは，200 U と生理食塩水の注入を難治性過活動膀胱患者（3 日間で6 回以上の切迫性尿失禁があり，2 種類の抗コリン薬に不応性の患者）に対して投与し，本剤投与の2 カ月後には60% の患者が全体的な改善感を示し，有効性の持続期間の中央値は本剤群で373 日，プラセボ群で62 日であったと報告している108）（I）。切迫性尿失禁の回数も75%以上の改善を示した。しかし，43%の患者で約2 カ月（中央値）の間欠導尿が必要であった。Flynn らは，1 種類以上の抗コリン薬抵抗性で切迫性尿失禁が1 日2 回以上かつ1 日100 g 以上のパッド重量を有する患者に本剤（200 U あるいは300 U ）またはプラセボを無作為に投与して，比較を行っている109）（I）。6週間の経過観察で本剤群では尿失禁回数の有意な減少が確認され，QOL やパッド重量，1 日パッド枚数も著明に改善された。
最も最近の大規模なプラセボ対照のRCT は，本剤の複数用量（50，100，150，200，300 U）とプラセボの比較試験である110）（I）。特発性過活動膀胱で抗コリン薬によりうまく治療できなかった症例313 例が対象であった。本剤群ではプラセボに比較して切迫性尿失禁回数の有意な改善が観察されたが，用量依存性は明らかではなく，150 U を超えるような用量でのさらなる有用性は確認できなかったと報告している。また，投与後の残尿量が200 mL を超える患者の割合には用量依存性が認められている。非神経因性過活動膀胱を対象とした試験のメタアナリシスの報告では，本剤は切迫性尿失禁回数やQOL は有意に改善するものの，尿閉のリスクはプラセボに比較して9倍増加するとしている111）（I）。
現在のところ，膀胱壁内への本剤の注入は抗コリン薬などの治療抵抗性の非神経因性および神経因性排尿筋過活動を有する患者において，有効な治療法と考えられるが，その効果は3～12 カ月である。反復投与における有効性と安全性を検討した論文では，3～4回の反復投与でも同様の有効性が報告されている112）（IV）。
その後Sahai らは，特発性排尿筋過活動患者で6 カ月の抗コリン薬の治療に抵抗性の患者34 例を無作為に200 U と生理食塩水の注入群に分けて，比較検討を行っている107）（II）。主要評価項目であるシストメトリー上の膀胱容量は本剤注入4週後には，182 mL から313 mL へと増加し，排尿回数や切迫性尿失禁回数も改善が認められている。またBrubaker らは，200 U と生理食塩水の注入を難治性過活動膀胱患者（3 日間で6 回以上の切迫性尿失禁があり，2 種類の抗コリン薬に不応性の患者）に対して投与し，本剤投与の2 カ月後には60% の患者が全体的な改善感を示し，有効性の持続期間の中央値は本剤群で373 日，プラセボ群で62 日であったと報告している108）（I）。切迫性尿失禁の回数も75%以上の改善を示した。しかし，43%の患者で約2 カ月（中央値）の間欠導尿が必要であった。Flynn らは，1 種類以上の抗コリン薬抵抗性で切迫性尿失禁が1 日2 回以上かつ1 日100 g 以上のパッド重量を有する患者に本剤（200 U あるいは300 U ）またはプラセボを無作為に投与して，比較を行っている109）（I）。6週間の経過観察で本剤群では尿失禁回数の有意な減少が確認され，QOL やパッド重量，1 日パッド枚数も著明に改善された。
最も最近の大規模なプラセボ対照のRCT は，本剤の複数用量（50，100，150，200，300 U）とプラセボの比較試験である110）（I）。特発性過活動膀胱で抗コリン薬によりうまく治療できなかった症例313 例が対象であった。本剤群ではプラセボに比較して切迫性尿失禁回数の有意な改善が観察されたが，用量依存性は明らかではなく，150 U を超えるような用量でのさらなる有用性は確認できなかったと報告している。また，投与後の残尿量が200 mL を超える患者の割合には用量依存性が認められている。非神経因性過活動膀胱を対象とした試験のメタアナリシスの報告では，本剤は切迫性尿失禁回数やQOL は有意に改善するものの，尿閉のリスクはプラセボに比較して9倍増加するとしている111）（I）。
現在のところ，膀胱壁内への本剤の注入は抗コリン薬などの治療抵抗性の非神経因性および神経因性排尿筋過活動を有する患者において，有効な治療法と考えられるが，その効果は3～12 カ月である。反復投与における有効性と安全性を検討した論文では，3～4回の反復投与でも同様の有効性が報告されている112）（IV）。
h． レジニフェラトキシン（resiniferatoxin），カプサイシン（capsaicin）
これらの薬剤に関するRCT 2 編と他9 編を引用した。
推奨グレード：保留（未承認）
レジニフェラトキシン（RTX）はサボテンに類似したEuphorbia resinifera という植物から抽出される神経毒で，カプサイシンに類似した作用を示す113）。カプサイシンやRTX はバニロイドに属し，ともに温痛覚を伝達する無髄知覚神経（C 線維）を選択的に刺激し，高濃度では脱感作作用により，長時間，刺激に反応しない状態を維持する作用を有する。脊髄損傷後の排尿筋過活動は膀胱粘膜下に分布するC 線維の活性化が関与することが示唆されている114）。そこで，このような脊髄性排尿筋過活動患者の尿失禁に対して，このC 線維に対する脱感作作用を応用して，カプサイシンやRTX を膀胱内に注入して膀胱粘膜下に分布するC 線維を選択的に遮断することによって治療する新しい試みがなされてきた。
カプサイシンについては，その効果が一定しておらず（レベル2），長期の安全性が確立していない。また，RTX についても，神経因性排尿筋過活動を有する神経因性膀胱患者への膀胱内注入療法としての有用性については確認されているものの（レベル2），カプサイシン同様にこの薬剤の通常の診療での使用について支持する報告はない。
カプサイシンについては，その効果が一定しておらず（レベル2），長期の安全性が確立していない。また，RTX についても，神経因性排尿筋過活動を有する神経因性膀胱患者への膀胱内注入療法としての有用性については確認されているものの（レベル2），カプサイシン同様にこの薬剤の通常の診療での使用について支持する報告はない。
カプサイシン膀胱内注入療法は，1992年，Fowlerら115）（IV）によってはじめて報告されて以来，主に脊髄損傷や多発性硬化症に伴う神経因性排尿筋過活動による尿失禁に対する有効性を示す報告がなされてきた。de Seze らは，溶媒である30% エタノール液をプラセボとして用いたRCT を行い，カプサイシン膀胱内注入療法は脊髄性排尿筋過活動に対して有意な抑制効果を示すこと，ならびに治療に伴う急性刺激症状はプラセボでも同様に起こりうることを報告した116）（II）。
一方，RTX 膀胱内注入療法は，1997 年Cruz らによってはじめて報告され，カプサイシンと同等の効果が期待でき，かつカプサイシン療法で認められる急性刺激症状が起こらない長所が指摘された117）（IV）。その後，同じグループのSilvaらは，神経因性排尿筋過活動患者14 例にRTX 注入療法を行い，尿失禁は12 例中9 例（75%）で消失または改善し，うち7 例で1 年以上効果が持続し，注入後の症状の急性増悪も認められなかったと報告した118）（IV）。同じくSilvaらは，13例の特発性排尿筋過活動患者にもRTX 注入療法を施行し，治療後1 カ月および3 カ月にいずれも尿失禁回数は有意に減少し，膀胱容量は有意に増大したと報告した119）（IV）。Kuoは，抗コリン薬に抵抗を示す非脊髄性排尿筋過活動患者41 例（うち13 例は特発性）に対してRTX 注入療法を行い，臨床的な改善効果を21 例（51.2%）に認め，特発性排尿筋過活動の患者群では5例（38.5%）に改善効果を認めた120）（IV）。
Giannantoni らは，排尿筋過活動を示す24 例の脊髄損傷患者を対象に，2 mM カプサイシン（30% エタノール）溶液または100 nM RTX（生理食塩水）溶液を無作為に膀胱内注入する比較試験を行い，カプサイシン投与群では有意な臨床効果を示さなかったのに対して，RTX 投与群では，治療後30 日および60 日に昼間の導尿回数および尿失禁の回数が有意に減少し，膀胱容量の有意な増大を認め，かつカプサイシン投与群では副作用として急性刺激症状を認めたのに対してRTX 投与群ではそのような副作用は認められなかったことから，RTX 注入療法の優位性を指摘した121）（III）。しかしながら，排尿筋過活動を示す脊髄損傷患者39例を対象とする，glucidic solute を溶媒とした1 mM カプサイシン溶液と10% エタノールを溶媒とした100 nM RTX 溶液との間で行われた別の二重盲検比較試験では，膀胱内注入後30日の時点で臨床的および尿流動態上の改善率は，カプサイシン投与群でそれぞれ78% および83% であったのに対して，RTX 投与群ではそれぞれ80% および60%であり，両群間に有意な差を認めなかった122）（II）。注入後90日の評価では，両群ともに有効例の2/3 の症例においてその効果が持続していた。副作用の頻度，性状，持続期間について両群間で有意な差を認めなかった。したがって，溶媒に何を用いるかが本治療には重要な要素となる可能性がある。
RTX 膀胱内注入療法は，他の保存的治療に反応しない脊髄性排尿筋過活動に対して試みる価値はあるが，適応症例の選別，至適濃度，投与方法など今後検討すべき課題が多い。特発性を含む，神経因性以外の排尿筋過活動に対する有用性についてもいくつかの報告120，123）（III，IV）があり，特発性過活動膀胱を対象とした今後の検討が待たれる。
一方，RTX 膀胱内注入療法は，1997 年Cruz らによってはじめて報告され，カプサイシンと同等の効果が期待でき，かつカプサイシン療法で認められる急性刺激症状が起こらない長所が指摘された117）（IV）。その後，同じグループのSilvaらは，神経因性排尿筋過活動患者14 例にRTX 注入療法を行い，尿失禁は12 例中9 例（75%）で消失または改善し，うち7 例で1 年以上効果が持続し，注入後の症状の急性増悪も認められなかったと報告した118）（IV）。同じくSilvaらは，13例の特発性排尿筋過活動患者にもRTX 注入療法を施行し，治療後1 カ月および3 カ月にいずれも尿失禁回数は有意に減少し，膀胱容量は有意に増大したと報告した119）（IV）。Kuoは，抗コリン薬に抵抗を示す非脊髄性排尿筋過活動患者41 例（うち13 例は特発性）に対してRTX 注入療法を行い，臨床的な改善効果を21 例（51.2%）に認め，特発性排尿筋過活動の患者群では5例（38.5%）に改善効果を認めた120）（IV）。
Giannantoni らは，排尿筋過活動を示す24 例の脊髄損傷患者を対象に，2 mM カプサイシン（30% エタノール）溶液または100 nM RTX（生理食塩水）溶液を無作為に膀胱内注入する比較試験を行い，カプサイシン投与群では有意な臨床効果を示さなかったのに対して，RTX 投与群では，治療後30 日および60 日に昼間の導尿回数および尿失禁の回数が有意に減少し，膀胱容量の有意な増大を認め，かつカプサイシン投与群では副作用として急性刺激症状を認めたのに対してRTX 投与群ではそのような副作用は認められなかったことから，RTX 注入療法の優位性を指摘した121）（III）。しかしながら，排尿筋過活動を示す脊髄損傷患者39例を対象とする，glucidic solute を溶媒とした1 mM カプサイシン溶液と10% エタノールを溶媒とした100 nM RTX 溶液との間で行われた別の二重盲検比較試験では，膀胱内注入後30日の時点で臨床的および尿流動態上の改善率は，カプサイシン投与群でそれぞれ78% および83% であったのに対して，RTX 投与群ではそれぞれ80% および60%であり，両群間に有意な差を認めなかった122）（II）。注入後90日の評価では，両群ともに有効例の2/3 の症例においてその効果が持続していた。副作用の頻度，性状，持続期間について両群間で有意な差を認めなかった。したがって，溶媒に何を用いるかが本治療には重要な要素となる可能性がある。
RTX 膀胱内注入療法は，他の保存的治療に反応しない脊髄性排尿筋過活動に対して試みる価値はあるが，適応症例の選別，至適濃度，投与方法など今後検討すべき課題が多い。特発性を含む，神経因性以外の排尿筋過活動に対する有用性についてもいくつかの報告120，123）（III，IV）があり，特発性過活動膀胱を対象とした今後の検討が待たれる。
i．抗利尿ホルモン（デスモプレシン）
本薬に関するRCT 1 編と他1 編を引用した。
推奨グレード：保留（未承認）
主に小児の夜尿症に対して用いられている124）（レベル 1）。海外では成人の夜尿症や夜間頻尿125）を対象として使用されている。本剤の長期にわたる安全性は比較的高いが，低ナトリウム血症の発生には十分な注意が必要である（レベル1）。本邦では過活動膀胱に対する承認は得られていない。
デスモプレシン（1-desamino-8-D-arginine vasopressin: DDAVP）は，合成のバゾプレシンアナログである。この薬剤は，血圧に影響することなく，強い抗利尿作用を有している。
本邦においては，現在夜間頻尿に対する経口のデスモプレシン製剤の開発が進行中である。
本邦においては，現在夜間頻尿に対する経口のデスモプレシン製剤の開発が進行中である。
j．αアドレナリン受容体遮断薬
本薬に関するRCT 2 編と他2 編を引用した。
推奨グレード：保留（過活動膀胱治療薬としては本邦未承認）
αアドレナリン受容体遮断薬単独での女性の過活動膀胱に対する効果については，まだ定まった見解は示されていない。
膀胱頸部にみられるアドレナリン受容体はα1受容体であり，3 つのサブタイプ（α1A，α1B，α1C）が同定されている126）。膀胱に分布するサブタイプは主にα1Aとα1Dでありα1Aとα1Dに選択性が高いαブロッカーは下部尿路機能障害に有効であろうと考えられてきた。しかし，最近では膀胱のアドレナリン受容体はβ3受容体がほとんどであり，α受容体サブタイプは少ないことが報告されている75）。
女性過活動膀胱に対するタムスロシンの有効性を検討したRCT では，364 例の女性がランダムにタムスロシン0.25，0.5，1.0，1.5 mg とトルテロジン徐放剤4 mg，プラセボの6群に分けられて6週間投与された127）（I）。主要評価項目である平均24時間排尿回数については，タムスロシン1.5 mg，トルテロジン4 mg のいずれにおいてもプラセボとの有意差は認められなかった。その他の副次的パラメータおよびQOL においても同様の結果であった。
一方，Low らは14 週間のRCT で，女性の下部尿路症状（LUTS）に対するテラゾシンの影響を検討した。主要評価項目として国際前立腺症状スコア（IPSS）のQOLスコアが2 以下になる症例の割合は，テラゾシン群（80%）がプラセボ群（55%）に比較して有意に高かった。また，IPSS が7 以下になる割合もテラゾシン群で有意に高かった。他覚的所見についての改善は両群間で差がなかった128）（II）。
女性過活動膀胱に対するタムスロシンの有効性を検討したRCT では，364 例の女性がランダムにタムスロシン0.25，0.5，1.0，1.5 mg とトルテロジン徐放剤4 mg，プラセボの6群に分けられて6週間投与された127）（I）。主要評価項目である平均24時間排尿回数については，タムスロシン1.5 mg，トルテロジン4 mg のいずれにおいてもプラセボとの有意差は認められなかった。その他の副次的パラメータおよびQOL においても同様の結果であった。
一方，Low らは14 週間のRCT で，女性の下部尿路症状（LUTS）に対するテラゾシンの影響を検討した。主要評価項目として国際前立腺症状スコア（IPSS）のQOLスコアが2 以下になる症例の割合は，テラゾシン群（80%）がプラセボ群（55%）に比較して有意に高かった。また，IPSS が7 以下になる割合もテラゾシン群で有意に高かった。他覚的所見についての改善は両群間で差がなかった128）（II）。
| 参考文献 |
| 1） | Thüroff JW, Chartier-Kastler E, Corcus J, Humke J, Jonas U, Palmtag H, Tanagho EA. Medical treatment and medical side effects in urinary incontinence in the elderly. World J Urol 1998; 16（Suppl 1）: S48-S61（総説） |
| 2） | Amarenco G, Marquis P, McCarthy C, Richard F. Quality of life of women with stress urinary incontinence with or without pollakiuria. Presse Med 1998; 27: 5-10（III） |
| 3） | Todorova A, Vonderheid-Guth B, Dimpfel W. Effects of tolterodine, trospium chloride, and oxybutynin on the central nervous system. J Clin Pharmacol 2001; 41: 636-644（II） |
| 4） | Katz IR, Sands LP, Bilker W, DiFilippo S, Boyce A, D’Angelo K. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people: the case of oxybutynin chloride. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 8-13（II） |
| 5） | Ouslander JG, Shih YT, Malone-Lee J, Luber K. Overactive bladder: special considerations in the geriatric population. Am J Manag Care 2000; 6（11 Suppl）: S599-S606（総説） |
| 6） | Hussain RM, Hartigan-Go K, Thomas SHL, Ford GA. Effect of oxybutynin on the QTc interval in elderly patients with urinary incontinence. Br J Clin Pharmacol 1996; 41: 73-75（IV） |
| 7） | Versi E, Appell R, Mobley D, Patton W, Saltzstein D for the Ditropan XL Study Group. Dry mouth with conventional and controlled-release oxybutynin in urinary incontinence. Obstet Gynecol 2000; 95: 718-721（I） |
| 8） | Appell RA, Sand P, Dmochowski R, Anderson R, Zinner N, Lama D, Roach M, Miklos J, Saltzstein D, Boone T, Staskin DR, Albrecht D for the OBJECT Study Group. Prospective randomized controlled trial of extended-release oxybutynin chloride and tolterodine tartrate in the treatment of overactive bladder: results of the OBJECT Study. Mayo Clin Proc 2001; 76: 358-363（I） |
| 9） | Enzelsberger H, Helmer H, Kurz C. Intravesical instillation of oxybutynin in women with idiopathic detrusor instability: a randomised trial. Br J Obstet Gynaecol 1995; 102: 929-930（II） |
| 10） | Kaplinsky R, Greenfield S, Wan J, Fera M. Expanded followup of intravesical oxybutynin chloride use in children with neurogenic bladder. J Urol 1996; 156: 753-756（IV） |
| 11） | Stöhrer M, Madersbacher H, Richter R, Wehnert J, Dreikorn K. Efficacy and safety of propiverine in SCI-patients suffering from detrusor hyperreflexia-a double-blind, placebo-controlled clinical trial. Spinal Cord 1999; 37: 196-200（I） |
| 12） | Madersbacher H, Halaska M, Voigt R, Alloussi S, Hofner K. A placebo-controlled, multicentre study comparing the tolerability and efficacy of propiverine and oxybutynin in patients with urgency and urge incontinence. BJU Int 1999; 84: 646-651（I） |
| 13） | Dorschner W, Stolzenburg JU, Griebenow R, Halaska M, Schubert G, Murtz G, Frank M, Wieners F. Efficacy and cardiac safety of propiverine in elderly patients-a double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Urol 2000; 37: 702-708（I） |
| 14） | Lee KS, Lee HW, Choo MS, Paick JS, Lee JG, Seo JT, Lee JZ, Lee YS, Yoon H, Park CH, Na YG, Jeong YB, Lee JB, Park WH. Urinary uregency outcomes after propiverine treatment for an overactive bladder: the ‘Propiverine study on overactive bladder including urgency data’. BJU Int 2010; 105: 1565 -1570（II） |
| 15） | Gotoh M, Yokoyama O, Nishizawa O on behalf of the Japanese Propiverine Study Group. Propiverine hydrochloride in Japanese patients with overactive bladder: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Int J Urol 2011; 18: 365-373（I） |
| 16） | Kay GG, Ebinger U. Preserving cognitive function for patients with overactive bladder: evidence for a differential effect with darifenacin. Int J Clin Pract 2008; 62: 1792-1800（総説） |
| 17） | Homma Y, Paick JS, Lee JG, Kawabe K on behalf of the Japanese and Korean Tolterodine Study Group. Clinical efficacy and tolerability of extended-release tolterodine and immediate-release oxybutynin in Japanese and Korean patients with an overactive bladder: a randomized, placebo-controlled trial. BJU Int 2003; 92: 741-747（I） |
| 18） | Takei M, Homma Y, the Japanese Tolterodine Study Group. Long-term safety, tolerability and efficacy of extended-release tolterodine in the treatment of overactive bladder in Japanese patients. Int J Urol 2005; 12: 456-464（V） |
| 19） | Kelleher CJ, Reese PR, Pleil AM, Okano GJ. Health-related quality of life of patients receiving extendedrelease tolterodine for overactive bladder. Am J Manag Care 2002; 8（Suppl）: S608-S615（I） |
| 20） | Sussman D, Garely A. Treatment of overactive bladder with once-daily extended-release tolterodine or oxybutynin: the antimuscarinic clinical effectiveness trial（ACET）. Curr Med Res Opin 2002; 18: 177-184（I） |
| 21） | Zinner NR, Mattiasson A, Stanton SL. Efficacy, safety, and tolerability of extended-release once-daily tolterodine treatment for overactive bladder in older versus younger patients. J Am Geriatr Soc 2002; 50: 799-807（I） |
| 22） | Elinoff V, Bavendam T, Glasser DB, Carlsson M, Eyland N, Roberts R. Symptom-specific efficacy of tolterodine extended release in patients with overactive bladder: the IMPACT trial. Int J Clin Pract 2006; 60: 745-751（V） |
| 23） | Roberts R, Bavendam T, Glasser DB, Carlsson M, Eyland N, Elinoff V. Tolterodine extended release improves patient-reported outcomes in overactive bladder: results from the IMPACT trial. Int J Clin Pract 2006; 60: 752-758（V） |
| 24） | Dmochowski R, Kreder K, MacDiarmid S, Carlsson M, Guan Z. The clinical efficacy of tolterodine extended-release is maintained for 24 h in patients with overactive bladder. BJU Int 2007; 100: 107-110（I） |
| 25） | Landis JR, Kaplan S, Swift S, Versi E. Efficacy of antimuscarinic therapy for overactive bladder with varying degrees of incontinence severity. J Urol 2004; 171: 752-756（V） |
| 26） | Wagg A, Dale M, Tretter R, Stow B, Compion G. Randomised, multicentre, placebo-controlled, doubleblind crossover study investigating the effect of solifenacin and oxybutynin in elderly people with mild cognitive impairment: the SENIOR study. Eur Urol 2013; 64: 74-81（II） |
| 27） | Yamaguchi O, Marui E, Kakizaki H, Itoh N, Yokota T, Okada H, Ishizuka O, Ozono S, Gotoh M, Sugiyama T, Seki N, Yoshida M on behalf of the Japanese Solifenacin Study Group. Randomized, double-blind, placebo- and propiverine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in Japanese patients with overactive bladder. BJU Int 2007; 100: 579-587（I） |
| 28） | 山口脩．コハク酸ソリフェナシン長期投与試験．薬理治療2006; 34: S69-S86（V） |
| 29） | Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, Toozs-Hobson P, Warnack W, Drogendijk T, Wright DM, Bolodeoku J for the STAR study group. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: results of the STAR trial. Eur Urol 2005; 48: 464-470（I） |
| 30） | Chapple CR, Fianu-Jonsson A, Indig M, Khullar V, Rosa J, Scarpa RM, Mistry A, Wright DM, Bolodeoku J for the STAR study group. Treatment outcomes in the STAR study: a subanalysis of solifenacin 5 mg and tolterodine ER 4 mg. Eur Urol 2007; 52: 1195-1203（I） |
| 31） | Cardozo L, Lisec M, Millard R, van Vierssen Trip O, Kuzmin I, Drogendijk TE, Huang M, Ridder AM. Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004; 172: 1919-1924（I） |
| 32） | Chapple CR, Cardozo L, Steers WD, Govier FE. Solifenacin significantly improves all symptoms of overactive bladder syndrome. Int J Clin Pract 2006; 60: 959-966（I） |
| 33） | Kelleher CJ, Cardozo L, Chapple CR, Haab F, Ridder AM. Improved quality of life in patients with overactive bladder symptoms treated with solifenacin. BJU Int 2005; 95: 81-85（I） |
| 34） | Wagg A, Wyndaele JJ, Sieber P. Efficacy and tolerability of solifenacin in elderly subjects with overactive bladder syndrome: a pooled analysis. Am J Geriatr Pharmacother 2006; 4: 14-24（I） |
| 35） | Millard RJ, Halaska M. Efficacy of solifenacin in patients with severe symptoms of overactive bladder: a pooled analysis. Curr Med Res Opin 2006; 22: 41-48（I） |
| 36） | Cardozo L, Castro-Diaz D, Gittelman M, Ridder A, Huang M. Reductions in overactive bladderrelated incontinence from pooled analysis of phase III trials evaluating treatment with solifenacin. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006; 17: 512-519（I） |
| 37） | Abrams P, Swift S. Solifenacin is effective for the treatment of OAB dry patients: a pooled analysis. Eur Urol 2005; 48: 483-487（I） |
| 38） | Brubaker L, FitzGerald MP. Nocturnal polyuria and nocturia relief in patients treated with solifenacin for overactive bladder symptoms. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2007; 18: 737-741（I） |
| 39） | Haab F, Cardozo L, Chapple C, Ridder AM for the Solifenacin Study Group. Long-term open-label solifenacin treatment associated with persistence with therapy in patients with overactive bladder syndrome. Eur Urol 2005; 47: 376-384（III） |
| 40） | Garely AD, Kaufman JM, Sand PK, Smith N, Andoh M. Symptom bother and health-related quality of life outcomes following solifenacin treatment for overactive bladder: the VESIcare Open-Label Trial（VOLT）. Clin Ther 2006; 28: 1935-1946（V） |
| 41） | Garely AD, Lucente V, Vapnek J, Smith N. Solifenacin for overactive bladder with incontinence: symptom bother and health-related quality of life outcomes. Ann Pharmacother 2007; 41: 391-399（V） |
| 42） | Michel MC, Wetterauer U, Vogel M, de la Rosette JJMCH. Cardiovascular safety and overall tolerability of solifenacin in routine clinical use. A 12-week, open-label, post-marketing surveillance study. Drug Safety 2008; 31: 505-514（V） |
| 43） | Cardozo L, Nagy G, Kiss L, Al-Shukri S, Mikulas J, Svihra J, Drogendijk T, Wright M, Bolodeoku J. Solifenacin in the treatment of urgency symptoms of overactive bladder in a flexible dose, placebo controlled trial（the SUNRISE study）. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2006; 17（Suppl 2）: S88-S89（Abstr 052） |
| 44） | Serels S, Andoh M, Smith N. Solifenacin significantly improves urgency in overactive bladder（OAB）patients compared to placebo. Urology 2006; 68（Suppl 5A）: 72（Abstr MP-04.11） |
| 45） | Toglia M, Andoh M, Hussain I. Solifenacin improved warning time significantly compared to placebo in patients with overactive bladder. Neurourol Urodyn 2006; 25: 655（Abstr 123） |
| 46） | Yokoyama O, Yamaguchi O, Kakizaki H, Itoh N, Yokota T, Okada H, Ishizuka O, Ozono S, Gotoh M, Sugiyama T, Seki N, Yoshida M, Yamada S. Efficacy of solifenacin on nocturia in Japanese patients with overactive bladder: impact on sleep evaluated by bladder diary. J Urol 2011; 186: 170-174（I） |
| 47） | Vardy MD, Mitcheson HD, Samuels TA, Wegenke JD, Forero-Schwanhaeuser S, Marshall TS, He W. Effects of solifenacin on overactive bladder symptoms, symptom bother and other patient-reported outcoms: results from VIBRANT-a double-blind, placebo-controlled trial. Int J Clin Pract 2009; 63: 1702-1714（I） |
| 48） | Mattiasson A, Masala A, Morton R, Bolodeoku J for the SOLAR Study Group. Efficacy of simplified bladder training in patients with overactive bladder receiving a solifenacin flexible-dose regimen: results from a randomized study. BJU Int 2010; 105: 1126 -1135（I） |
| 49） | 島田英世，蓮沼智子，平原好文，石川哲久．Imidafenacin（KRP-197/ONO-8025）の薬物動態試験─ imidafenacin 錠0.1mg の空腹時および食後単回経口投与における体内動態，並びに食事の影響の検討─．臨床医薬2007; 23: 273-285 |
| 50） | Yoshida A, Maruyama S, Fukumoto D, Tsukada H, Ito Y, Yamada S. Noninvasive evaluation of brain muscarinic receptor occupancy of oxybutynin, darifenacin and imidafenacin in rats by positron emission tomography. Life Sci 2010; 87: 175-180 |
| 51） | Yamamoto S, Maruyama S, Ito Y, Kawamata M, Nishiyama S, Ohba H, Yamada S, Tsukada H. Effect of oxybutynin and imidafenacin on central muscarinic receptor occupancy and cognitive function: a monkey PET study with［11C］（＋）3-MPB. Neuroimage 2011; 58: 1-9 |
| 52） | Homma Y, Yamaguchi T, Yamaguchi O for the Imidafenacin Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled phase II dose-finding study of the novel anti-muscarinic agent imidafenacin in Japanese patients with overactive bladder. Int J Urol 2008; 15: 809-815（I） |
| 53） | Homma Y, Yamaguchi O for the Imidafenacin Study Group. A randomized, double-blind, placeboand propiverine-controlled trial of the novel antimuscarinic agent imidafenacin in Japanese patients with overactive bladder. Int J Urol 2009; 16: 499-506（I） |
| 54） | Homma Y, Yamaguchi O for the Imidafenacin Study Group. Long-term safety, tolerability, and efficacy of the novel anti-muscarinic agent imidafenacin in Japanese patients with overactive bladder. Int J Urol 2008; 15: 986-991（III） |
| 55） | 武田正之，高橋悟，西澤理，後藤百万，吉田正貴．過活動膀胱患者におけるイミダフェナシンの夜間頻尿治療効果と睡眠障害への影響に関する検討（EPOCH Study）．泌尿外科2009; 22: 53-60（IV） |
| 56） | 武田正之，高橋悟，西澤理，後藤百万，吉田正貴，舛森直哉．過活動膀胱患者に対するイミダフェナシンの夜間頻尿改善効果は睡眠障害およびQOL 改善に貢献する（EVOLUTION Study）．泌尿外科2010; 23: 1443-1452（IV） |
| 57） | Michel MC. Fesoterodine: a novel muscarinic receptor antagonist for the treatment of overactive bladder syndrome. Expert Opin Pharmacother 2008; 9: 1787-1796（総説） |
| 58） | Malhotra B, Guan Z, Wood N, Gandelman K. Pharmacokinetic profile of fesoterodine. Int J Clin Pharmacol Ther 2008; 46: 556-563 |
| 59） | Kay GG, Maruff P, Scholfield D, Malhotra B, Whelan L, Darekar A, Martire DL. Evaluation of cognitive function in healthy older subjects treated with fesoterodine. Postgrad Med 2012; 124（3）: 7-15（II） |
| 60） | Chapple C, Van Kerrebroeck P, Tubaro A, Haag-Molkenteller C, Forst HT, Massow U, Wang J, Brodsky M. Clinical efficacy, safety, and tolerability of once-daily fesoterodine in subjects with overactive bladder. Eur Urol 2007; 52: 1204-1212（I） |
| 61） | Chapple CR, van Kerrebroeck PE, Junemann KP, Wang JT, Brodsky M. Comparison of fesoterodine and tolterodine in patients with overactive bladder. BJU Int 2008; 102: 1128 -1132（I） |
| 62） | Nitti VW, Dmochowski R, Sand PK, Forst HT, Haag-Molkenteller C, Massow U, Wang J, Brodsky M, Bavendam T. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine of overactive bladder. J Urol 2007; 178: 2488-2494（I） |
| 63） | Sand PK, Morrow JD, Bavendam T, Creanga DL, Nitti VW. Efficacy and tolerability of fesoterodine in women with overactive bladder syndrome. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2009; 20: 827-835（I） |
| 64） | Kraus SR, Ruiz-Cerda JL, Martire D, Wang JT, Wagg AS. Efficacy and tolerability of fesoterodine in older and younger subjects with overactive bladder. Urology 2010; 76: 1350-1357（I） |
| 65） | Herschorn S, Swift S, Guan Z, Carlsson M, Morrow JD, Brodsky M, Gong J. Comparison of fesoterodine and tolterodine extended release for the treatment of overactive bladder: a head-to-head placebocontrolled trial. BJU Int 2010; 105: 58-66（I） |
| 66） | Dmochowski RR, Peters KM, Morrow JD, Guan Z, Gong J, Sun F, Siami P, Staskin DR. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of flexible-dose fesoterodine in subjects with overactive bladder. Urology 2010; 75: 62-68（I） |
| 67） | Staskin D, Khullar V, Michel MC, Morrow JD, Sun F, Guan Z, Dmochowski R. Effects of voluntary dose escalation in a placebo-controlled, flexible-dose trial of fesoterodine in subjects with overactive bladder. Neurourol Urodyn 2011; 30: 1480-1485（I） |
| 68） | Yamaguchi O, Nishizawa O, Takeda M, Yoshida M, Choo MS, Gu Lee J, Tong-Long Lin A, Lin HH, Andrew Yip W, Isowa H, Hiro S. Efficacy, safety and tolerability of fesoterodine in Asian patients with overactive bladder. LUTS 2011; 3: 43-50（I） |
| 69） | Dmochowski RR, Davila GW, Zinner NR, Gittelman MC, Saltzstein DR, Lyttle S, Sanders SW for the Transdermal Oxybutynin Study Group. Efficacy and safety of transdermal oxybutynin in patients with urge and mixed urinary incontinence. J Urol 2002; 168: 580-586（I） |
| 70） | Dmochowski RR, Sand PK, Zinner NR, Gittelman MC, Davila GW, Sanders SW for the Transdermal Oxybutynin Study Group. Comparative efficacy and safety of transdermal oxybutynin and oral tolterodine versus placebo in previously treated patients with urge and mixed urinary incontinence. Urology 2003; 62: 237-242（I） |
| 71） | Cartwright R, Srikrishna S, Cardozo L, Robinson D. Patient-selected goals in overactive bladder: a placebo controlled randomized double-blind trial of transdermal oxybutynin for the treatment of urgency and urge incontinence. BJU Int 2011; 107: 70-76（II） |
| 72） | Thüroff JW, Bunke B, Ebner A, Faber P, de Geeter P, Hannappel J, Heidler H, Madersbacher H, Melchior H, Schafer W, Schwenzer T, Stockle M. Randomized, double-blind, multicenter trial on treatment of frequency, urgency and incontinence related to detrusor hyperactivity: oxybutynin versus propantheline versus placebo. J Urol 1991; 145: 813-817（I） |
| 73） | Holmes DM, Montz FJ, Stanton SL. Oxybutinin versus propantheline in the management of detrusor instability. A patient-regulated variable dose trial. Br J Obstet Gynaecol 1989; 96: 607-612（II） |
| 74） | Nomiya M, Yamaguchi O. A quantitative analysis of mRNA expression of α1 and β-adrenoceptor subtypes and their functional roles in human normal and obstructed bladders. J Urol 2003; 170: 649-653 |
| 75） | Igawa Y, Yamazaki Y, Takeda H, Hayakawa K, Akahane M, Ajisawa Y, Yoneyama T, Nishizawa O, Andersson KE. Functional and molecular biological evidence for a possible β3-adrenoceptor in the human detrusor muscle. Br J Pharmacol 1999; 126: 819-825 |
| 76） | Takeda M, Obara K, Mizusawa T, Tomita Y, Arai K, Tsutsui T, Hatano A, Takahashi K, Nomura S. Evidence for β3-adrenoceptor subtypes in relaxation of the human urinary bladder detrusor: analysis by molecular biological and pharmacological methods. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 1367-1373 |
| 77） | Fujimura T, Tamura K, Tsutsumi T, Yamamoto T, Nakamura K, Koibuchi Y, Kobayashi M, Yamaguchi O. Expression and possible functional role of the β3-adrenoceptor in human and rat detrusor muscle. J Urol 1999; 161: 680-685 |
| 78） | Nitti V, Auerbach S, Martin N, Calhoun A, Lee M, Herschorn S. Results of a randomized phase III trial of mirabegron in patients with overactive bladder. J Urol 2013; 189: 1388-1395（I） |
| 79） | Khullar V, Amarenco G, Angulo JC, Cambronero J, Hoye K, Milsom I, Radziszewski P, Rechberger T, Boerrigter P, Drogendijk T, Wooning M, Chapple C. Efficacy and tolerability of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised European-Australian phase 3 trial. Eur Urol 2013; 63: 283-295（I） |
| 80） | Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D, Klecka J, Cummings J, Drogendijk T, Dorrepaal C, Martin N. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a β3-adrenoceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol 2013; 63: 296-305（I） |
| 81） | Nitti VW, Khullar V, van Kerrebroeck P, Herschorn S, Cambronero J, Angulo JC, Blauwet MB, Dorrepaal C, Siddiqui E, Martin NE. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a prespecified pooled efficacy analysis and pooled safety analysis of three randomised, double-blind, placebocontrolled, phase III studies. Int J Clin Pract 2013; 67: 619-632（I） |
| 82） | Malik M, van Gelderen EM, Lee JH, Kowalski DL, Yen M, Goldwater R, Mujais SK, Schaddelee MP, de Koning P, Kaibara A, Moy SS, Keirns JJ. Proarrhythmic safety of repeat doses of mirabegron in healthy subjects: a randomized, double-blind, placebo-, and active-controlled thorough QT study. Clin Pharmacol Ther 2012 Nov 14, Epub ahead of print（I） |
| 83） | Ruffmann R. A review of flavoxate hydrochloride in the treatment of urge incontinence. J Int Med Res 1988; 16: 317-330（総説） |
| 84） | Chapple CR, Parkhouse H, Gardener C, Milroy EJG. Double-blind, placebo-controlled, cross-over study of flavoxate in the treatment of idiopathic detrusor instability. Br J Urol 1990; 66: 491-494（II） |
| 85） | Milani R, Scalambrino S, Milia R, Sambruni I, Riva D, Pulici L, Avaldi F, Vigano R. Double-blind crossover comparison of flavoxate and oxybutynin in women affected by urinary urge syndrome. Int Urogynecol J 1993; 4: 3-8（II） |
| 86） | Castleden CM, Duffin HM, Gulati RS. Double-blind study of imipramine and placebo for incontinence due to bladder instability. Age Ageing 1986; 15: 299-303（II） |
| 87） | Raezer DM, Benson GS, Wein AJ, Duckett JW Jr. The functional approach to the management of the pediatric neuropathic bladder: a clinical study. J Urol 1977; 117: 649-654（V） |
| 88） | Hunsballe JM, Djurhuus JC. Clinical options for imipramine in the management of urinary incontinence. Urol Res 2001; 29: 118 -125（総説） |
| 89） | Kajiwara M, Mutaguchi K. Clinical efficacy and tolerability of Gosha-Ginki-Gan, Japanese traditional herbal medicine, in females with overactive bladder. Hinyokika Kiyo 2008; 54: 95-99（IV） |
| 90） | 西澤芳男，西澤恭子，吉岡二三，天方義邦，野坂修一，伏木信次．過活動性膀胱の健康関連生活の質改善に対する牛車腎気丸とpropiverine hydrochloride の前向き無作為比較試験．漢方最新治療2007; 16: 131-142（II） |
| 91） | Molander U, Milsom I, Ekelund P, Arvidsson L, Eriksson O. A health care program for the investigation and treatment of elderly women with urinary incontinence and related urogenital symptoms. Acta Obstet Gynecol Scand 1991; 70: 137-142（IV） |
| 92） | Cardozo L, Reker HS, Tapp A, Barnick C, Shepherd A, Schussler B, Kerr-Wilson R, van Geelan J, Barlebo H, Walter S. Oestriol in the treatment of postmenopausal urgency: a multicentre study. Maturitas 1993; 18: 47-53（II） |
| 93） | Nilsson K, Heimer G. Low-dose oestradiol in the treatment of urogenital oestrogen deficiency-a pharmacokinetic and pharmacodynamic study. Maturitas 1992; 15: 121-127 |
| 94） | Cardozo LD, Wise BG, Benness CJ. Vaginal oestradiol for the treatment of lower urinary tract symptoms in postmenopausal women-a double-blind placebo-controlled study. J Obstet Gynaecol 2001; 21: 383-385（II） |
| 95） | Eriksen PS, Rasmussen H. Low-dose 17β-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double-blind placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 44: 137-144（II） |
| 96） | Lose G, Englev E. Oestradiol-releasing vaginal ring versus oestriol vaginal pessaries in the treatment of bothersome lower urinary tract symptoms. Br J Obstet Gynaecol 2000; 107: 1029-1034（III） |
| 97） | Cardozo L, Lose G, McClish D, Versi E. A systematic review of the effects of estrogens for symptoms suggestive of overactive bladder. Acta Obstet Gynecol Scand 2004; 83: 892-897（I） |
| 98） | Okamura K, Nojiri Y, Ameda K, Namima T, Suzuki M, Inoue K, Ogawa T, Gotoh M, Homma Y. Botulinum toxin A submucosal injection for refractory non-neurogenic overactive bladder: early outcomes. Int J Urol 2011; 18: 483-487（IV） |
| 99） | Schurch B, Stöhrer M, Kramer G, Schmid DM, Gaul G, Hauri D. Botulinum-A toxin for treating detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a new alternative to anticholinergic drugs? Preliminary results. J Urol 2000; 164: 692-697（IV） |
| 100） | Reitz A, Stöhrer M, Kramer G, Del Popolo G, Chartier-Kastler E, Pannek J, Burgdorfer H, Gocking K, Madersbacher H, Schumacher S, Richter R, von Tobel J, Schurch B. European experience of 200 cases treated with botulinum-A toxin injections into the detrusor muscle for urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity. Eur Urol 2004; 45: 510-515（IV） |
| 101） | Schurch B, de Sèze M, Denys P, Chartier-Kastler E, Haab F, Everaert K, Plante P, Perrouin-Verbe B, Kumar C, Fraczek S, Brin MF on behalf of the Botox® Detrusor Hyperreflexia Study Team. Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol 2005; 174: 196-200（II） |
| 102） | Ehren I, Volz D, Farrelly E, Berglund L, Brundin L, Hultling C, Lafolie P. Efficacy and impact of botulinum toxin A on quality of life in patients with neurogenic detrusor overactivity: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Scand J Urol Nephrol 2007; 41: 335-340（II） |
| 103） | Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V, Sievert KD, Thompson C, Lam W, Brin MF, Jenkins B, Haag-Molkenteller C. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinay incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2012; 187: 2131-2139（I） |
| 104） | Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, Lam W, Daniell G, Heesakkers J, Haag-Molkenteller C. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011; 60: 742-750（I） |
| 105） | Karsenty G, Denys P, Amarenco G, De Seze M, Gamé X, Haab F, Kerdraon J, Perrouin-Verbe B, Ruffion A, Saussine C, Soler JM, Schurch B, Chartier-Kastler E. Botulinum toxin A（Botox®）intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic literature review. Eur Urol 2008; 53: 275-287（I） |
| 106） | Radziszewski P, Dobronski P, Borkowski A. Treatment of the non-neurogenic storage and voiding disorders with the chemical denervation caused by botulinum toxin type A-a pilot study. Neurourol Urodyn 2001; 20: 410-412（Abstr 26） |
| 107） | Sahai A, Khan MS, Dasgupta P for the GKT Botulinum Study Group. Efficacy of botulinum toxin-A for treating idiopathic detrusor overactivity: results from a single center, randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2007; 177: 2231-2236（II） |
| 108） | Brubaker L, Richter HE, Visco A, Mahajan S, Nygaard I, Braun TM, Barber MD, Menefee S, Schaffer J, Weber AM, Wei J for the Pelvic Floor Disorders Network. Refractory idiopathic urge urinary incontinence and botulinum A injection. J Urol 2008; 180: 217-222（I） |
| 109） | Flynn MK, Amundsen CL, Perevich M, Liu F, Webster GD. Outcome of a randomized, double-blind, placebo controlled trial of botulinum A toxin for refractory overactive bladder. J Urol 2009; 181: 2608-2615（I） |
| 110） | Dmochowski R, Chapple C, Nitti VW, Chancellor M, Everaert K, Thompson C, Daniell G, Zhou J, Haag-Molkenteller C. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA for idiopathic overactive bladder: a double-blind, placebo controlled, randomized, dose ranging trial. J Urol 2010; 184: 2416-2422（I） |
| 111） | Anger JT, Weinberg A, Suttorp MJ, Litwin MS, Shekelle PG. Outcomes of intravesical botulinum toxin for idiopathic overactive bladder symptoms: a systematic review of the literature. J Urol 2010; 183: 2258-2264（I） |
| 112） | Sahai A, Dowson C, Kahn MS, Dasgupta P on behalf of the GKT Botulinum Study Group. Repeated injections of botulinum toxin-A for idiopathic detrusor overactivity. Urology 2010; 75: 552-558（IV） |
| 113） | Cruz F. Vanilloid receptor and detrusor instability. Urology 2002; 59（Suppl 5A）: 51-60（総説） |
| 114） | de Groat WC, Kawatani M, Hisamitsu T, Cheng CL, Ma CP, Thor K, Steers W, Roppolo JR. Mechanisms underlying the recovery of urinary bladder function following spinal cord injury. J Auton Nerv Syst 1990; 30（Suppl）: S71-S77（総説） |
| 115） | Fowler CJ, Jewkes D, McDonald WI, Lynn B, de Groat WC. Intravesical capsaicin for neurogenic bladder dysfunction. Lancet 1992; 339: 1239（IV） |
| 116） | de Sèze M, Wiart L, Joseph PA, Dosque JP, Mazaux JM, Barat M. Capsaicin and neurogenic detrusor hyperreflexia: a double-blind placebo-controlled study in 20 patients with spinal cord lesions. Neurourol Urodyn 1998; 17: 513-523（II） |
| 117） | Cruz F, Guimarães M, Silva C, Reis M. Suppression of bladder hyperreflexia by intravesical resiniferatoxin. Lancet 1997; 350: 640-641（IV） |
| 118） | Silva C, Rio ME, Cruz F. Desensitization of bladder sensory fibers by intravesical resiniferatoxin, a capsaicin analog: long-term results for the treatment of detrusor hyperreflexia. Eur Urol 2000; 38: 444-452（IV） |
| 119） | Silva C, Ribeiro MJ, Cruz F. The effect of intravesical resiniferatoxin in patients with idiopathic detrusor instability suggests that involuntary detrusor contractions are triggered by C-fiber input. J Urol 2002; 168: 575-579（IV） |
| 120） | Kuo HC. Effectiveness of intravesical resiniferatoxin for anticholinergic treatment refractory detrusor overactivity due to nonspinal cord lesions. J Urol 2003; 170: 835-839（IV） |
| 121） | Giannantoni A, Di Stasi SM, Stephen RL, Navarra P, Scivoletto G, Mearini E, Porena M. Intravesical capsaicin versus resiniferatoxin in patients with detrusor hyperreflexia: a prospective randomized study. J Urol 2002; 167: 1710-1714（III） |
| 122） | de Sèze M, Wiart L, de Sèze MP, Soyeur L, Dosque JP, Blajezewski S, Moore N, Brochet B, Mazaux JM, Barat M, Joseph PA. Intravesical capsaicin versus resiniferatoxin for the treatment of detrusor hyperreflexia in spinal cord injured patients: a double-blind, randomized, controlled study. J Urol 2004; 171: 251-255（II） |
| 123） | Yokoyama T, Nozaki K, Fujita O, Nose H, Inoue M, Kumon H. Role of C afferent fibers and monitoring of intravesical resiniferatoxin therapy for patients with idiopathic detrusor overactivity. J Urol 2004; 172: 596-600（III） |
| 124） | Glazener CMA, Evans JHC. Desmopressin for nocturnal enuresis in children. Cochrane Database Syst Rev 2002; Issue 3, CD002112. 2009; Issue 1 |
| 125） | Mattiasson A, Abrams P, van Kerrebroeck P, Walter S, Weiss J. Efficacy of desmopressin in the treatment of nocturia: a double-blind placebo-controlled study in men. BJU Int 2002; 89: 855-862（I） |
| 126） | Malloy BJ, Price DT, Price RR, Bienstock AM, Dole MK, Funk BL, Rudner XL, Richardson CD, Donatucci CF, Schwinn DA. α1-adrenergic receptor subtypes in human detrusor. J Urol 1998; 160: 937-943（総説） |
| 127） | Robinson D, Cardozo L, Terpstra G, Bolodeoku J on behalf of the Tamsulosin Study Group. A randomized double-blind placebo-controlled multicentre study to explore the efficacy and safety of tamsulosin and tolterodine in women with overactive bladder syndrome. BJU Int 2007; 100: 840-845（I） |
| 128） | Low BY, Liong ML, Yuen KH, Chee C, Leong WS, Chong WL, Khan NAK, Cheah PY, Liong KK. Terazosin therapy for patients with female lower urinary tract symptoms: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2008; 179: 1461-1469（II） |
2）腹圧性尿失禁の薬物療法（表12）
要約
腹圧性尿失禁の病態には多くの因子（尿道の支持組織，膀胱頸部機能，膀胱，尿道，骨盤底の神経や筋肉の機能など）が関与している1）。解剖学的因子は薬剤により治療することはできないが，腹圧性尿失禁患者は同じ年齢の尿失禁のない女性に比べて，静止時尿道内圧が低いとの報告がある2）。このようなことから，理論的にはこの低い尿道閉鎖圧を改善することで治療が可能であると考えられる。
腹圧性尿失禁の病態には多くの因子（尿道の支持組織，膀胱頸部機能，膀胱，尿道，骨盤底の神経や筋肉の機能など）が関与している1）。解剖学的因子は薬剤により治療することはできないが，腹圧性尿失禁患者は同じ年齢の尿失禁のない女性に比べて，静止時尿道内圧が低いとの報告がある2）。このようなことから，理論的にはこの低い尿道閉鎖圧を改善することで治療が可能であると考えられる。
a．βアドレナリン受容体作動薬（クレンブテロールclenbuterol）
本薬に関するRCT 2 編と他3 編を引用した。
推奨グレード：B
β2作動薬であるクレンブテロールは気管支喘息などの治療薬として用いられている薬剤であるが，外尿道括約筋の収縮を増強させると考えられ，腹圧性尿失禁の治療薬としての可能性が指摘されていた3）（レベル 2）。本邦では腹圧性尿失禁の適応を有している。
一般的にβアドレナリン受容体の刺激は尿道内圧を低下するとされている4）が，β2アドレナリン受容体作動薬は横紋筋の速筋の収縮力を高め，遅筋の収縮力を低下させることが報告されている5）。
165 例の腹圧性尿失禁を有する女性を対象としたRCT では，パッドテストでのパッドの重量は2 群間で有意差は認めなかったが，クレンブテロール群では最大尿道閉鎖圧がプラセボに比較して有意に増加した（＋3.3 cmH2O vs －1.5 cmH2O）と報告されている6）（I）。本邦においてはこれらの結果を踏まえて，腹圧性尿失禁治療薬として承認されている。また，61 例の腹圧性尿失禁の女性患者に対して行われた12 週間の本剤と骨盤底筋訓練単独および併用群のRCT では，クレンブテロール群と併用群で骨盤底筋訓練単独群に比較して有意の改善が観察されている7）（II）。副作用としては手指振戦，頻脈などが報告されている。
最近は報告も少なく，本剤の腹圧性尿失禁に対する治療効果の評価にはさらなるRCT が必要と考えられる。
165 例の腹圧性尿失禁を有する女性を対象としたRCT では，パッドテストでのパッドの重量は2 群間で有意差は認めなかったが，クレンブテロール群では最大尿道閉鎖圧がプラセボに比較して有意に増加した（＋3.3 cmH2O vs －1.5 cmH2O）と報告されている6）（I）。本邦においてはこれらの結果を踏まえて，腹圧性尿失禁治療薬として承認されている。また，61 例の腹圧性尿失禁の女性患者に対して行われた12 週間の本剤と骨盤底筋訓練単独および併用群のRCT では，クレンブテロール群と併用群で骨盤底筋訓練単独群に比較して有意の改善が観察されている7）（II）。副作用としては手指振戦，頻脈などが報告されている。
最近は報告も少なく，本剤の腹圧性尿失禁に対する治療効果の評価にはさらなるRCT が必要と考えられる。
b．漢方薬など（補中益気湯，植物抽出物）
本薬に関する3 編を引用した。
推奨グレード：C1
有効性を支持する根拠は十分ではないが，補中益気湯や薬用ペポカボチャ種子抽出エキスおよび大豆胚芽抽出エキスの混合加工食品は女性の腹圧性尿失禁に対して有効との報告がある（レベル4）。
女性腹圧性尿失禁患者13 例に対して補中益気湯の4 週間の投与は有意差はなかったものの，パッドテストの重量，尿失禁回数は減少傾向，QOL に関するパラメータは改善傾向で副作用は重篤なものはなく，患者満足度も高かったと報告されている8）（IV）。
また，薬用ペポカボチャ種子抽出エキスおよび大豆胚芽抽出エキスの混合加工食品（PEP）を腹圧性尿失禁を有する女性50 例に6 週間摂取させた結果，尿失禁の平均回数は有意に減少し，PEP 摂取によると思われる副作用が8.0% にみられたが，その程度はいずれも軽度であったと報告されている9）（IV）。大豆胚芽抽出エキスは作用の弱いイソフラボン由来の植物性エストロゲンを含有しているとされている10）。
また，薬用ペポカボチャ種子抽出エキスおよび大豆胚芽抽出エキスの混合加工食品（PEP）を腹圧性尿失禁を有する女性50 例に6 週間摂取させた結果，尿失禁の平均回数は有意に減少し，PEP 摂取によると思われる副作用が8.0% にみられたが，その程度はいずれも軽度であったと報告されている9）（IV）。大豆胚芽抽出エキスは作用の弱いイソフラボン由来の植物性エストロゲンを含有しているとされている10）。
c．三環系抗うつ薬
本薬に関する2 編を引用した。
推奨グレード：C2
イミプラミン，アミトリプチリン，クロミプラミンは第一世代の抗うつ薬であり，本邦でも小児夜尿症に適応がある。過活動膀胱治療薬としても使用されることがある。腹圧性尿失禁に対する有用性を裏付けるエビデンスは十分とはいえない（レベル4）。
本剤は尿道で，アドレナリン作動性神経終末におけるノルアドレナリンとセロトニンの再取り込みを抑制することにより，尿道平滑筋を収縮させると考えられる。30 例の腹圧性尿失禁患者で本剤75 mg の服用で，21 例で禁制が獲得され，最大尿道閉鎖圧が34 mmHg から48 mmHg に増加した11）。腹圧性尿失禁40 例に対し，1 回25 mg 1 日3 回，3 カ月間の服用により，パッドテストで35% の治癒率が認められ，尿流動態検査のパラメータも有意に改善し，治療成功例は60% と報告されている12）（IV）。しかし，これまで本剤の腹圧性尿失禁に対するRCTは報告されていない。
d．エストロゲン（estrogen）
本薬に関するRCT 5 編と他3 編を引用した。
推奨グレード：C2
エストロゲンの腹圧性尿失禁に対する効果については数多くの臨床研究がなされているにもかかわらず，議論が多い13）。有効性を示唆するような報告もみられるが，いずれも小規模な症例集積研究であり，無作為・盲検化の試験ではない。最近の報告では腹圧性尿失禁に対する本剤の効果はほとんどないとされている（レベル1）。また，エストロゲン製剤のタイプが異なることやさまざまな用量が使われていることも問題を複雑にしている原因である。
2 つのメタアナリシスがある。一つは閉経後女性のあらゆる原因の尿失禁に対するエストロゲンの効果について検討されている14）（I）。この報告によると，すべての患者に主観的な改善が認められたと報告されている。しかし，他覚的所見では失禁量に有意差がなく，最大尿道閉鎖圧は有意に増加しているものの，この結果は大きな改善を示している一つの研究に影響されていた。別のメタアナリシスは8 つのコントロールスタディと14） の非コントロールスタディの解析で，すべてのタイプのエストロゲン治療が含まれている15（I）。この結果，エストロゲン治療は腹圧性尿失禁に対して有効な治療ではなく，しばしば併存する尿意切迫感や頻尿に対して有効かもしれないと結論付けている。
近年の報告では，尿流動態的な腹圧性尿失禁に対するエストロゲンの効果はほとんど認められないとされている16，17）（I）。
骨盤底筋訓練とエストリオール（1 mg/日）の併用療法の効果が閉経後女性66 例の腹圧性尿失禁に対して検討されている。併用療法によりその有効性が認められているものの，エストロゲン単独での治療は腹圧性尿失禁には有効とは思われないと報告されている18）（II）。最近の報告でも，単独療法の有効性については否定的な報告が多い16，17，19，20）（I）。
近年の報告では，尿流動態的な腹圧性尿失禁に対するエストロゲンの効果はほとんど認められないとされている16，17）（I）。
骨盤底筋訓練とエストリオール（1 mg/日）の併用療法の効果が閉経後女性66 例の腹圧性尿失禁に対して検討されている。併用療法によりその有効性が認められているものの，エストロゲン単独での治療は腹圧性尿失禁には有効とは思われないと報告されている18）（II）。最近の報告でも，単独療法の有効性については否定的な報告が多い16，17，19，20）（I）。
e．αアドレナリン受容体刺激薬
本薬に関する3 編を引用した。
推奨グレード：保留（未承認）
交感神経α受容体刺激薬は尿道平滑筋の収縮を生じ，尿道抵抗を増加させる21，22）。腹圧性尿失禁への適応は本邦では承認されていないが，過去に経験的に使われてきた経緯がある（レベル4）。
アドレナリン受容体のサブタイプ選択性がない薬剤として，エフェドリン，フェニルプロパノールアミンがあり，これらは交感神経のα，β受容体を刺激する。ミドドリン，メトキサミンはα1受容体に選択性が高い薬剤である。フェニルプロパノールアミンやミドドリンは腹圧性尿失禁の治療薬として承認されている国もある。ミドドリンは起立性低血圧，本態性低血圧の治療薬であり，本邦でも以前腹圧性尿失禁に対する臨床治験が行われたことがある。
α受容体刺激薬を腹圧性尿失禁に用いる際には，血管収縮に伴う血圧上昇，不眠，頭痛，動悸，不整脈などの副作用が問題となる21，22）。フェニルプロパノールアミンは，食欲抑制剤や感冒薬に含まれ，脳出血に対するリスクが高まることが報告されている23）（III）。
α受容体刺激薬を腹圧性尿失禁に用いる際には，血管収縮に伴う血圧上昇，不眠，頭痛，動悸，不整脈などの副作用が問題となる21，22）。フェニルプロパノールアミンは，食欲抑制剤や感冒薬に含まれ，脳出血に対するリスクが高まることが報告されている23）（III）。
f．デュロキセチン（duloxetine）
本薬に関するRCT 3 編と他4 編を引用した。
推奨グレード：保留（未承認）
デュロキセチンはセロトニンとノルアドレナリンの再取り込み阻害薬であり，動物実験で，蓄尿期に括約筋の活動を有意に増加させることが報告されている24）。本邦では腹圧性尿失禁に対する適応はないが，抗うつ薬として市販されている。腹圧性尿失禁に対しては欧州で承認されている。海外の報告によると，腹圧性尿失禁に対して有意に尿失禁回数を減少させ，QOL を改善することが示されている（レベル1）。また，本剤と骨盤底筋訓練の併用療法の有用性が指摘されている（レベル2）。副作用としては胃腸障害（悪心，便秘，下痢），頭痛，めまいなどのほかに，重篤なものとして脳内のセロトニン濃度が高くなり過ぎることによるセロトニン症候群，悪性症候群などもあげられている。効果のわりには副作用や中止例が多いことが問題となっている。
海外では多くのRCT が存在する。米国における553 例の腹圧性尿失禁患者を対照とした第II 相試験では，デュロキセチンは用量依存性に尿失禁回数を減少させた。尿失禁の減少率はプラセボの41% に比較して，本剤20 mg，40 mg，80 mg でそれぞれ，54%，59%，64%であったと報告されている25）（I）。中止率はプラセボの5% に比較してそれぞれの薬剤濃度で，9%，12%，15% であり，最も多かった有害事象は悪心であった。458 例を対象とした第III 相試験では本剤40 mg とプラセボの比較により，尿失禁回数の減少とQOL の改善が観察されている26）。この試験でも最も多い副作用は悪心であり，25.1%（プラセボ3.9%）に認められた。さらに，腹圧性尿失禁に対する手術を待機している患者109 例に対して行われた試験では，プラセボ群に比較して有意の尿失禁回数の減少とQOL の改善が観察されている（II）27）。また，20% の患者が手術を回避して本剤の服用を希望したとされている。
本剤40 mg と骨盤底筋訓練の併用療法については，本剤，および本剤と骨盤底筋訓練の併用群はプラセボあるいは骨盤底筋訓練の単独群に比較して良好な結果であったと報告されている28）（I）。長期の効果についての報告では，30カ月での有効性は維持されていたが，薬剤投与症例の19.5% が30 カ月の間に薬剤を中止しており，長期の有効性の解釈には中止率も考慮する必要がある29）（III）。
デュロキセチンの腹圧性尿失禁に対するCochrane Review では，本剤（1 回40 mg1 日2 回投与）の自覚的改善率は10.8% と，プラセボの7.7% に比較して有意に高い結果であった〔相対リスク（RR）＝1.42，95% CI 1.02～1.98，p＝0.04〕30）。副作用については，悪心が最も頻度の高い副作用で23～25% に認められ，これが中止の主な理由であった。その他の副作用は，嘔吐，便秘，口内乾燥，倦怠感，めまいなどがあげられ，全体的な相対危険率は1.30（95% CI 1.23～1.37）であった。中止率は本剤群で17%，プラセボ群で4% と報告されている。
本剤40 mg と骨盤底筋訓練の併用療法については，本剤，および本剤と骨盤底筋訓練の併用群はプラセボあるいは骨盤底筋訓練の単独群に比較して良好な結果であったと報告されている28）（I）。長期の効果についての報告では，30カ月での有効性は維持されていたが，薬剤投与症例の19.5% が30 カ月の間に薬剤を中止しており，長期の有効性の解釈には中止率も考慮する必要がある29）（III）。
デュロキセチンの腹圧性尿失禁に対するCochrane Review では，本剤（1 回40 mg1 日2 回投与）の自覚的改善率は10.8% と，プラセボの7.7% に比較して有意に高い結果であった〔相対リスク（RR）＝1.42，95% CI 1.02～1.98，p＝0.04〕30）。副作用については，悪心が最も頻度の高い副作用で23～25% に認められ，これが中止の主な理由であった。その他の副作用は，嘔吐，便秘，口内乾燥，倦怠感，めまいなどがあげられ，全体的な相対危険率は1.30（95% CI 1.23～1.37）であった。中止率は本剤群で17%，プラセボ群で4% と報告されている。
| 参考文献 |
| 1） | Mostwin J, Bourcier A, Haab F, Koelbl H, Rao S, Resnick N, Salvatore S, Sultan A, Yamaguchi O. Pathophysiology of urinary incontinence, fecal incontinence and pelvic organ prolapse. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A eds. Incontinence. Edition 2005. Plymouth, UK: Health Publications, 2005: 423-484 |
| 2） | Hilton P, Stanton SL. Urethral pressure measurement by microtransducer: the results in symptom-free women and in those with genuine stress incontinence. Br J Obstet Gynaecol 1983; 90: 919-933 |
| 3） | Kishimoto T, Morita T, Okamiya Y, Hoshina K, Takeshita T. Effect of clenbuterol on contractile response in periurethral striated muscle of rabbits. Tohoku J Exp Med 1991; 165: 243-245 |
| 4） | Anderson K-E. Pharmacology of lower urinary tract smooth muscles and penile erectile tissues. Pharmacol Rev 1993; 45: 253-308（総説） |
| 5） | Fellenius E, Hedberg R, Holmberg E, Waldeck B. Functional and metabolic effects of terbutaline and propranolol in fast- and slow-contracting skeletal muscle in vitro. Acta Physiol Scand 1980; 109: 89-95 |
| 6） | Yasuda K, Kawabe K, Takimoto Y, Kondo A, Takaki R, Imabayashi K, Toyoshima A, Sato A, Shimazaki J. A double-blind clinical trial of a β2-adrenergic agonist in stress incontinence. Int Urogynecol J 1993; 4: 146-151（I） |
| 7） | Ishiko O, Ushiroyama T, Saji F, Mitsuhashi Y, Tamura T, Yamamoto K, Kawamura Y, Ogita S. β2-adrenergic agonists and pelvic floor exercises for female stress incontinence. Int J Gynecol Obstet 2000; 71: 39-44（II） |
| 8） | 井上雅，横山光彦，石井亜矢乃，渡辺豊彦，大和豊子，公文裕巳．女性腹圧性尿失禁に対する補中益気湯の有用性に関する検討．日東洋医会誌2010; 61: 853-855（IV） |
| 9） | 柳沢瑛，佐藤泉．薬用ペポカボチャ種子抽出エキスおよび大豆胚芽抽出エキスの混合加工食品の腹圧性尿失禁に対する有用性試験．医学薬学2003; 50: 313-322（IV） |
| 10） | Murkies AL, Wilcox G, Davis SR. Clinical review 92. Phytoestrogens. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 297-303（総説） |
| 11） | Gilja I, Radej M, Kovačić M, Parazajder J. Conservative treatment of female stress incontinence with imipramine. J Urol 1984; 132: 909-911（総説） |
| 12） | Lin HH, Sheu BC, Lo MC, Huang SC. Comparison of treatment outcomes of imipramine for female genuine stress incontinence. Br J Obstet Gynaecol 1999; 106: 1089-1092（IV） |
| 13） | Hextall A. Oestrogens and lower urinary tract function. Maturitas 2000; 36: 83-92（総説） |
| 14） | Fantl JA, Cardozo L, McClish DK, the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a meta-analysis. Frist report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol 1994; 83: 12-18（I） |
| 15） | Sultana CJ, Walters MD. Estrogen and urinary incontinence in women. Maturitas 1990; 20: 129-138（I） |
| 16） | Grady D, Brown JS, Vittinghoff E, Applegate W, Varner E, Snyder T for the HERS Research Group. Postmenopausal hormones and incontinence: the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study. Obstet Gynecol 2001; 97: 116-120（I） |
| 17） | Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE, Handa VL, Barnabei VM, Iglesia C, Aragaki A, Naughton MJ, Wallace RB, McNeeley SG. Effects of estrogen with and without progestin on urinary incontinence. JAMA 2005; 293: 935-948（I） |
| 18） | Ishiko O, Hirai K, Sumi T, Tatsuta I, Ogita S. Hormone replacement therapy plus pelvic floor muscle exercise for postmenopausal stress incontinence. A randomized, controlled trial. J Reprod Med 2001; 46: 213-220（II） |
| 19） | Al-Badr A, Ross S, Soroka D, Drutz HP. What is the available evidence for hormone replacement therapy in women with stress urinary incontinence? J Obstet Gynaecol Can 2003; 25: 567-574（総説） |
| 20） | Robinson D, Cardozo L. The role of estrogens in female lower urinary tract dysfunction. Urology 2003; 62（4 Suppl 1）: 45-51（総説） |
| 21） | Cannon TW, Yoshimura N, Chancellor MB. Innovations in pharmacotherapy for stress urinary incontinence. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct 2003; 14: 367-372（総説） |
| 22） | Zinner NR, Koke SC, Viktrup L. Pharmacotherapy for stress urinary incontinence. Present and future options. Drugs 2004; 64: 1503-1516（総説） |
| 23） | Kernan WN, Viscoli CM, Brass LM, Broderick JP, Brott T, Feldmann E, Morgenstern LB, Wilterdink JL, Horwitz RI. Phenylpropanolamine and the risk of hemorrhagic stroke. N Engl J Med 2000; 343: 1826-1832（III） |
| 24） | Katofiasc MA, Nissen J, Audia JE, Thor KB. Comparison of the effects of serotonin selective, norepinephrine selective, and dual serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors on lower urinary tract function in cats. Life Sci 2002; 71: 1227-1236 |
| 25） | Norton PA, Zinner NR, Yalcin I, Bump RC for the Duloxetine Urinary Incontinene Study Group. Duloxetine versus placebo in the treatment of stress incontinence. Am J Obstet Gynecol 2002; 187: 40-48（I） |
| 26） | Millard R, Moore K, Yalcin K, Bump R. Duloxetine vs. placebo in the treatment of stress urinary incontinence: a globl phase 3 study. Neurourol Urodyn 2003; 22: 482-483（Abstr 84） |
| 27） | Cardozo L, Drutz HP, Baygani SK, Bump RC for the Duloxetine Severe UI Study Group. Pharmacological treatment of women awaiting surgery for stress urinary incontinence. Obstet Gynecol 2004; 104: 511-519（II） |
| 28） | Ghoniem GM, Van Leeuwen JS, Elser DM, Freeman RM, Zhao YD, Yalcin I, Bump RC for the Duloxetine/Pelvic Floor Muscle Training Clinical Trial Group. A randomized controlled trial of duloxetine alone, pelvic floor muscle training alone, combined treatment and no active treatment in women with stress urinary incontinence. J Urol 2005; 173: 1647-1653（I） |
| 29） | Bump RC, Voss S, Beardsworth A, Manning M, Zhao YD, Chen W. Long-term efficacy of duloxetine in women with stress urinary incontinence. BJU Int 2008; 102: 214-218（III） |
| 30） | Mariappan P, Ballantyne Z, N’Dow JMO, Alhasso AA. Serotonin and noradrenaline reuptake inhibitors（SNRI）for stress urinary incontinence in adults（review）. Cochrane Database Syst Rev 2005; Issue 3, CD004742. Cochrane Library 2009, Issue 1（総説） |
3）排出障害の薬物療法（表13）
要約
主に排尿筋の収縮力を増強させる薬剤，尿道抵抗を減弱させる薬剤が用いられる。排尿筋収縮は，主に副交感神経の刺激により，コリン作動性神経の終末からアセチルコリンが放出され，膀胱平滑筋のムスカリン受容体に結合することにより起こされる。そのため，この神経伝達系を増強させる薬剤，あるいは膀胱平滑筋を直接刺激する薬剤が有効と考えられる。尿道抵抗を減弱させる薬剤としてはαアドレナリン受容体遮断薬があるが，ほとんどの薬剤は前立腺肥大症に伴う排尿障害がその適応疾患であるため，女性に使用できる薬剤は限られている。
主に排尿筋の収縮力を増強させる薬剤，尿道抵抗を減弱させる薬剤が用いられる。排尿筋収縮は，主に副交感神経の刺激により，コリン作動性神経の終末からアセチルコリンが放出され，膀胱平滑筋のムスカリン受容体に結合することにより起こされる。そのため，この神経伝達系を増強させる薬剤，あるいは膀胱平滑筋を直接刺激する薬剤が有効と考えられる。尿道抵抗を減弱させる薬剤としてはαアドレナリン受容体遮断薬があるが，ほとんどの薬剤は前立腺肥大症に伴う排尿障害がその適応疾患であるため，女性に使用できる薬剤は限られている。
a．排尿筋の収縮力を増強させる薬剤
（1）ベタネコール（bethanechol）
本薬に関する5 編を引用した。
推奨グレード：C1
アセチルコリン類似の薬剤の一つであり1）（III），類似の薬剤の正常膀胱平滑筋収縮作用の強さはカルバコール＞アセチルコリン＞ベタネコール＞プロピニルコリンとされている。ベタネコールは，アセチルコリンよりもアセチルコリンエステラーゼにより分解されにくいために臨床で使用可能となっている2，3）（III）。また，アセチルコリンに比べて膀胱と消化管への作用が主で，心血管系への副作用が少ないことも臨床上はメリットとなっている（レベル3）。
作用機序としては，膀胱平滑筋のムスカリン受容体に働き，膀胱平滑筋の収縮を増強することで排尿筋圧を増加させると考えられる4，5）。しかし，ニコチン作用を弱いながら有しているために尿道内圧を増加させ，逆に残尿を増加させる場合があるので，注意が必要である。
排尿筋収縮力の低下があるような症例がよい適応であるが，下部尿路閉塞が存在する症例では禁忌である。また，下部尿路閉塞が疑われるような症例では，αアドレナリン受容体遮断薬など尿道抵抗を低下させるような薬剤との併用療法が推奨される。一般に使用される量（1 日30～50 mg，1 日3～4 回）では心血管系にはほとんど作用しないが，投与量が多くなると血管拡張，徐脈，心拍出量の低下などがみられる。
排尿筋収縮力の低下があるような症例がよい適応であるが，下部尿路閉塞が存在する症例では禁忌である。また，下部尿路閉塞が疑われるような症例では，αアドレナリン受容体遮断薬など尿道抵抗を低下させるような薬剤との併用療法が推奨される。一般に使用される量（1 日30～50 mg，1 日3～4 回）では心血管系にはほとんど作用しないが，投与量が多くなると血管拡張，徐脈，心拍出量の低下などがみられる。
（2）ジスチグミン（distigmine）
本薬に関する3 編を引用した。
推奨グレード：C1
アセチルコリンを分解するコリンエステラーゼを阻害することにより，アセチルコリンの作用を増強する効果を有する。コリンエステラーゼ阻害薬の一つである。ジスチグミンの作用時間は12～24 時間と長く，診療に用いられており，膀胱内圧を上昇させる作用がある1，6）（III，IV）。一般的には排尿筋の収縮力の低下をきたすような神経因性膀胱の症例で使用される（レベル3）。
投与量は以前1 日5～20 mg とされていたが，1 日投与量が多いほどコリン作動性副作用の重篤症例（死亡例を含む）の推定発現率が高く，また1 日5 mg投与での死亡症例は認められていないなどの結果から，安全性を重視して2010 年より1 日1 錠（5 mg）に限定された。
投与量は以前1 日5～20 mg とされていたが，1 日投与量が多いほどコリン作動性副作用の重篤症例（死亡例を含む）の推定発現率が高く，また1 日5 mg投与での死亡症例は認められていないなどの結果から，安全性を重視して2010 年より1 日1 錠（5 mg）に限定された。
ジスチグミンの服用により軽度の腹痛や下痢はしばしばみられることがあるが，重篤な副作用として，コリン作動性クリーゼがある7）（IV）。投与開始2週間以内での発現が多く報告されていることから，「特に投与開始2 週間以内はコリン作動性クリーゼの徴候（初期症状：悪心・嘔吐，腹痛，下痢，唾液分泌過多，気道分泌過多，発汗，徐脈，縮瞳，呼吸困難など，臨床検査：血清コリンエステラーゼ低下）に注意すること」とされている。
冠動脈の痙攣などの重篤な副作用も報告されており，注意が必要である。消化管，尿路の器質的閉塞のある患者，迷走神経緊張のある患者，脱分極性筋弛緩薬投与中の患者は禁忌である。
冠動脈の痙攣などの重篤な副作用も報告されており，注意が必要である。消化管，尿路の器質的閉塞のある患者，迷走神経緊張のある患者，脱分極性筋弛緩薬投与中の患者は禁忌である。
b．尿道抵抗を減弱させる薬剤
αアドレナリン受容体遮断薬
（a）ウラピジル（urapidil）
本薬に関するRCT 3 編を引用した。
推奨グレード：B
αアドレナリン受容体遮断薬のほとんどは前立腺肥大症治療薬であり，女性で唯一使用可能な薬剤はウラピジルである。本来は降圧薬として使用されていたが，1995 年には前立腺肥大症に，1999 年にはαアドレナリン受容体遮断薬としては世界ではじめて神経因性膀胱に伴う排出障害に対しての適応が認められた（レベル2）。α1受容体サブタイプへの選択性は認められていないが，他のαアドレナリン受容体遮断薬に比べるとα2アドレナリン受容体遮断作用が強いとされている。一般的には1 日30 mg を1 日2 回に分けて投与開始し，効果が不十分なときには60 mg まで増量する（1 日最高投与量は90 mg）。
本邦で神経因性膀胱に対してプラセボ，30 mg，60 mg の3 群で行われた試験の結果では，膀胱内圧測定検査では変化を認めなかったが，60 mg 投与群ではpressure flow study（PFS）での最大尿流時膀胱内圧や排尿回数の有意な低下が認められ，30 mg または60 mg 投与群で最大および平均尿流率の増加や残尿量の低下が認められた8）（I）。また，最大および平均尿流率ではプラセボとの差はみられなかったが，PFS で同様の結果や残尿量の低下に加えて，症状スコアで有意な改善が確認されている9）（I）。神経因性膀胱患者で，コリン作動薬とウラピジルの併用療法が単独療法に比較して有効性が高いことも報告されている10）（II）。
（b）その他のαアドレナリン受容体遮断薬
本薬に関するRCT 1 編と他3 編を引用した。
推奨グレード：保留（女性には未承認）
最近，α1D/Aアドレナリン受容体遮断薬であるナフトピジルの神経因性排出障害の患者（男性40 例，女性42 例）に対する効果が検討され，PFS において，最大尿流時排尿筋圧が有意に低下し，最大尿流率が有意に増加し，男性のみならず女性においても残尿率，残尿量，総IPSSは有意に低下したと報告されている11）（III）。
また，テラゾシンの女性の下部尿路症状（IPSS≧8）に対する報告では，症状の改善効果は認められるものの尿流動態検査での有意な改善は認められなかったとの報告がある12）（I）。
一方で，下部尿路閉塞，あるいは低活動排尿筋を有する女性患者においてタムスロシン0.2 mg の投与によりIPSS（排尿・蓄尿症状）に加えて，最大尿流率や残尿量の有意な改善がみられたとの報告もある13，14）（III，IV）。
また，テラゾシンの女性の下部尿路症状（IPSS≧8）に対する報告では，症状の改善効果は認められるものの尿流動態検査での有意な改善は認められなかったとの報告がある12）（I）。
一方で，下部尿路閉塞，あるいは低活動排尿筋を有する女性患者においてタムスロシン0.2 mg の投与によりIPSS（排尿・蓄尿症状）に加えて，最大尿流率や残尿量の有意な改善がみられたとの報告もある13，14）（III，IV）。
| 参考文献 |
| 1） | Khurana RK. Cholinergic dysfunction in Shy-Drager syndrome: effect of the parasympathomimetic agent, bethanechol. Clin Auton Res 1994; 4: 5-13（III） |
| 2） | Diokno AC, Koppenhoefer R. Bethanecol chloride in neurogenic bladder dysfunction. Urology 1976; 8: 455-458（III） |
| 3） | Lapides J. Neurogenic bladder. Principles of treatment. Urol Clin North Am 1974; 1: 81-97（総説） |
| 4） | King JA, Huddart H, Staff WG. Effect of choline ester analogues, noradrenaline and nifedipine on normal and hypertrophied human urinary bladder detrusor muscle. Gen Pharmacol 1998; 30: 131-136 |
| 5） | O’Donnell PD, Hawkins WH. Effects of subcutaneous bethanechol on bladder sensation during cystometry. Urology 1993; 41: 452-454 |
| 6） | Philp NH, Thomas DG. The effect of distigmine bromide on voiding in male paraplegic patients with reflex micturition. Br J Urol 1980; 52: 492-496（IV） |
| 7） | Hameed A, Charles TJ. Cholinergic crisis following treatment of postoperative urinary retention with distigmine bromide. Br J Clin Pract 1994; 48: 103-104（IV） |
| 8） | Yasuda K, Yamanishi T, Kawabe K, Ohshima H, Morita T. The effect of urapidil on neurogenic bladder: a placebo controlled double-blind study. J Urol 1996; 156: 1125-1130（I） |
| 9） | Yamanishi T, Yasuda K, Homma Y, Kawabe K, Morita T. A multicenter placebo-controlled, doubleblind trial of urapidil, an α-blocker, on neurogenic bladder dysfunction. Eur Urol 1999; 35: 45-51（I） |
| 10） | Yamanishi T, Yasuda K, Kamai T, Tsujii T, Sakakibara R, Uchiyama T, Yoshida K. Combination of a cholinergic drug and an α-blocker is more effective than monotherapy for the treatment of voiding difficulty in patients with underactive detrusor. Int J Urol 2004; 11: 88-96（II） |
| 11） | Takeda M, Homma Y, Araki I, Kakizaki H, Yamanishi T, Yokota T, Gotoh M, Igawa Y, Seki N, Takei M, Yoshida M, Sugaya K, Nishizawa O, the Japanese Naftopidil Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction Study Group. Predictive factors for the effect of the α1-D/A adrenoceptor antagonist naftopidil on subjective and objective criteria in patients with neurogenic lower urinary tract dysfunction. BJU Int 2011; 108: 100-107（III） |
| 12） | Low BY, Liong ML, Yuen KH, Chee C, Leong WS, Chong WL, Khan NAK, Cheah PY, Liong KK. Terazosin therapy for patients with female lower urinary tract symptoms: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2008; 179: 1461-1469（I） |
| 13） | Chang S-J, Chiang I-N, Yu H-J. The effectiveness of tamsulosin in treating women with voiding difficulty. Int J Urol 2008; 15: 981-985（IV） |
| 14） | Lee KS, Han DH, Lee YS, Choo MS, Yoo TK, Park HJ, Yoon H, Jeong H, Lee SJ, Kim H, Park WH. Efficacy and safety of tamsulosin for the treatment of non-neurogenic voiding dysfunction in females: a 8-week prospective study. J Korean Med Sci 2010; 25: 117-122（III） |
