(旧版)女性下部尿路症状診療ガイドライン
この項では,女性下部尿路症状(LUTS)の薬物療法のなかで薬剤の有効性や安全性についてのエビデンスが蓄積されていると考えられる過活動膀胱(OAB)と腹圧性尿失禁に対する薬物療法を中心に解説する。また,神経因性膀胱などでみられる排出障害の治療の際に経験的に用いられている薬剤についても概説する。
1)過活動膀胱の薬物療法(表11)
過活動膀胱は女性下部尿路症状の主要な原因の一つであり,薬物療法はその治療の根幹をなすものである。さまざまな薬剤のなかで,有用性や安全性について最も検討がなされているのは抗コリン薬であり,最近,新たな経口薬や異なる剤形の薬剤も処方可能になった。また,新規作用機序の薬剤として,膀胱平滑筋の弛緩に関与するβ3 アドレナリン受容体の作動薬も処方可能である。海外ではボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法の有用性や安全性についてエビデンスが蓄積されているが,本邦においては実地臨床での使用はいまだ可能とはなっていない。

a.抗コリン薬
以下,本邦で使用されている個々の薬剤について解説する。
(1)オキシブチニン(oxybutynin)
推奨グレード:A
本剤の即放剤は副作用の発現頻度も高いため,1 日1 回服用の徐放剤が開発された(本邦では未承認)。これは浸透圧により薬剤が24 時間にわたり徐放される剤形で,肝臓での代謝が緩やかになり,オキシブチニン本体とその活性代謝物の血中濃度の急激な変化を抑制する効果がある。即放剤と徐放剤との226 例のOAB wet(尿失禁を伴う過活動膀胱)患者を対象とした比較試験では,1 週間の尿失禁回数は徐放剤で19.8 回から4.4 回(76% の平均減少率),即放剤では18.6 回から2.9 回(83%の平均減少率)に減少し,両剤形の間では有効性についての差はないとの結果が報告されている7)(I)。
副作用のうち,口内乾燥の発生頻度は徐放剤と即放剤でそれぞれ47.7% と59.1%で有意差はなかったが,徐放剤では強い口内乾燥を呈する症例が有意に少なかった。本剤徐放剤(10 mg)とトルテロジン即放剤(2 mg 1 日2 回)の3 カ月間の比較試験では,尿失禁回数,排尿回数のいずれにおいても本剤徐放剤での改善効果が勝っており,口内乾燥やその他の副作用の発現頻度は2 剤間で差はみられなかったと報告されている8)(I)。
本剤は膀胱内注入剤として成人だけでなく小児でも使用されており,多くは自己導尿をしているような神経因性排尿筋過活動に対して用いられている。RCT はないが,経口投与に比べて,少ない副作用発現率と膀胱容量の増加や臨床症状の改善効果が報告されている9,10)(II,IV)。しかし,膀胱内注入でも副作用はみられ,方法の煩雑性のために治療の継続が困難な症例もある。
(2)プロピベリン(propiverine)
推奨グレード:A
最近,過活動膀胱患者を対象とした試験が行われて,過活動膀胱の治療薬としての適応を取得した。また,保険適応上は1 日40 mg までの使用が認められている。
また,尿意切迫感と切迫性尿失禁を有する366 例の患者を対象とした本剤(15 mg1 日2 回),オキシブチニン(5 mg 1 日2 回)とプラセボとの比較試験では,膀胱機能検査上での有用性は本剤とオキシブチニンとの間には差はみられなかったが,口内乾燥の発生率と重症度はプロピベリンで有意に低かったと報告されている12)(I)。尿意切迫感,切迫性あるいは混合性尿失禁を有する98 例に対する本剤(15 mg 1 日2 回)の有効性と心電図所見への影響について,プラセボを対照とした比較検討によると,本剤群ではプラセボ群に比較して排尿回数は1 日8.7 回から6.5 回へ,尿失禁回数は1 日0.9 回から0.3 回へと有意な改善がみられたが,心電図所見は安静時およびホルター心電図とも両群に有意な変化は認められていない13)(I)。
過活動膀胱患者を対象とした最近の報告では,プラセボに比較して本剤20 mg の投与により尿意切迫感の回数が有意に改善し,尿意切迫感の重症度や頻尿も有意に改善した。また,有効かどうかの質問では,プラセボ群の15.2% に比較して本剤群では38.7%の患者がかなり有効と回答した14)(II)。
また,本邦で行われた過活動膀胱患者を対象とした第III 相試験では,本剤20 mg群で排尿回数の変化量(-1.86 回)はプラセボ群(-1.36 回)に比較して有意に改善し,尿意切迫感,切迫性尿失禁,1 回排尿量を有意に改善し,キング健康質問票(KHQ)のすべてのドメインをプラセボ群に比較して改善したと報告されている15)(I)。
(3)トルテロジン(tolterodine)
推奨グレード:A
副作用発現率はオキシブチニンがプラセボ,本剤より有意に高く,特に口内乾燥の頻度や重症度はオキシブチニンで本剤より有意に高かった。また,この試験を終了した188 例の日本人過活動膀胱患者を対象とした,本剤徐放剤(4 mg 1 日1 回)の12 カ月間投与による安全性を検討した長期投与試験では,投与の長期化に伴う有害事象の発現率の増加傾向は認められず,145 例が12 カ月間の治療を継続し,77%という高い治療継続率が示された18)(V)。本剤の徐放剤の過活動膀胱患者のQOLへの影響について,KHQ とSF-36 をパラメータにした報告では,トルテロジンはプラセボと比較して,KHQ の6 つのドメインを有意に改善させたが,SF-36 のパラメータには影響しなかった19)(I)。本剤徐放剤(2 mg,4 mg)とオキシブチニン徐放剤(5 mg,10 mg)の過活動膀胱患者を対象とした比較試験では,本剤4 mg はオキシブチニン10 mg に比較して,患者の自覚症状としての膀胱状態(patient perceptionof bladder condition: PPBC)を有意に改善させ,口内乾燥の頻度も有意に低かったと報告されている20)(I)。
過活動膀胱の頻度は加齢とともに上昇するが,抗コリン薬の加齢に伴う副作用増加が懸念される。そこで,65 歳以上と65 歳未満の患者で効果を検討したところ,本剤徐放剤は2 群ともプラセボに比して有意な有効性を示し,高齢者と非高齢者で効果と安全性に差は認められていない21)(I)。
プライマリ・ケア医における過活動膀胱患者を対象としたIMPACT trial では,患者が最も悩ましく感じている症状別の膀胱状態(PPBC)を評価した22,23)(V)。その結果,本剤投与によって,いずれの過活動膀胱症状においても約80% の患者で改善がみられ,最も悩ましい症状別における改善がみられた患者の割合は,尿意切迫感86.2%,昼間頻尿78.0%,夜間頻尿78.5%,切迫性尿失禁74.6%であった22,23)(V)。また,OAB wet 患者を対象にした試験では,1 日を6 時間ごとの4 時間帯に分割して効果を検討している24)(I)。本剤徐放剤はプラセボに比較して,4時間帯のすべてで1 回排尿量,排尿回数,尿失禁回数を有意に改善し,1 日のどの時間帯でも有効であるため,昼間症状,夜間症状ともに対処可能と考えられた。過活動膀胱症状を6 カ月以上有する患者を対象にトルテロジン徐放剤の有効性を尿失禁の重症度別に検討した試験では,患者の尿失禁の重症度(投与前における1 週間あたりの尿失禁回数)にかかわらず,本剤の12 週間投与により尿失禁回数,排尿回数,1 回排尿量が改善している25)(V)。
(4)ソリフェナシン(solifenacin)
推奨グレード:A
過活動膀胱患者252 例を対象とした国内長期投与試験では,本剤5 mg から投与を開始し,症状や効果に応じて10 mg まで増量して,52 週(または60 週)まで継続投与した結果,過活動膀胱の諸症状に対する本剤の長期にわたる改善効果が示されている28)(V)。また,約60%の患者では,本剤の初回投与量5 mgで過活動膀胱の諸症状に対して満足すべき十分な改善効果が認められており,残りの約40% の患者では,10 mg への増量によってさらに症状が改善し,満足すべき効果が認められている。また,この試験では本剤を増量しても副作用は許容範囲にあり,安全性に問題がないことが確認された。さらに,最終来院時までの治療を継続した患者の割合は,5 mg 維持群で81%,10 mg 増量群で75% であり,高い治療継続率が示された。
欧州において過活動膀胱患者1,200 例を対象として,本剤5 mg(もしくは10 mg)とトルテロジン徐放剤(ER)4 mgを比較したSTAR試験が実施されている29)(I)。本試験は,用量調節が可能な薬剤と単一用量の薬剤とを比較検討することを目的として計画されたものである。初回投与量では効果不十分な場合に,患者の希望により増量を可能とする本試験は,日常診療に即して実施された臨床試験であるといえる。本剤5 mg 群では投与開始4 週時に48% の患者が増量を希望し,10 mg に増量した。一方,トルテロジンER 群では51% が増量を希望したが,承認された用法・用量上,増量ができないためプラセボを投与した。主要評価項目である排尿回数の変化量において,本剤のトルテロジンER 群に対する非劣性が検証された。
また,本剤はトルテロジンER 群に比し,尿意切迫感,尿失禁・切迫性尿失禁,および尿パッド使用数を有意に減少させ,また本剤では約60% の患者に切迫性尿失禁の消失が認められ,トルテロジンER 群に比し有意差が認められたという優れた改善効果が示された。有害事象の多くは軽度~中等度であった。有害事象による投与中止率は,本剤で3.5%,トルテロジンER 群で3.0% であり,両群で同程度であった。このように本剤は用量調節が可能であり,患者のニーズに応じた治療を行える薬剤であることが実証された。さらに,治療開始4 週時において,本剤5 mg群は,トルテロジンER 4 mg 群と比較し,尿失禁回数,尿パッド使用数が有意に減少したことも示されている29)(I)。
海外第III相試験(プラセボ対照二重盲検試験)30)(I),海外第III相4試験の再解析31-38)(I),海外長期試験39)(III),および米国におけるオープンラベル試験(VOLT試験)40,41)(V)において,本剤は過活動膀胱のすべての症状およびQOLを改善することが示されており,患者層別の再解析では高齢者,重症例,尿失禁を有する患者,OAB dry(尿失禁を伴わない過活動膀胱)患者,夜間多尿を伴わない夜間頻尿の患者などで本剤の有効性・安全性が確認されている。また,ドイツで行われた4,450例に対するpost-marketing surveillance において,本剤は心拍数,血圧に影響を及ぼさないことも示されている42)(V)。さらに,過活動膀胱の主症状である尿意切迫感を主要評価項目としたプラセボ対照二重盲検比較試験(SUNRISE 試験43),VENUS試験44,45))では,いずれもプラセボに比し尿意切迫感回数を有意に減少させている。このSUNRISE 試験は,尿意切迫感回数をはじめて主要評価項目として実施した意義のある試験である。さらに,副次評価項目の患者の治療満足度も有意に改善している。VENUS 試験において,本剤は尿意切迫感に対する患者評価を改善し,warning time(尿意切迫感を感じてから排尿するまでに要した時間)の有意な延長が示されている。
夜間頻尿に対する本剤の効果については,夜間多尿を有さない患者において有効性が報告されている38)(I)。また,最近の国内第III相試験の夜間頻尿サブ解析で,10 mg は夜間排尿回数をプラセボに比し有意に改善し,5 mg,10 mg はいずれも夜間の1 回排尿量を増加させ,夜間第一尿までの時間(HUS)を延長し,KHQ の睡眠・活力スコアを改善させたことから,睡眠の質の改善にも寄与する可能性が示唆されている46)(I)。
最近のOveractive Bladder-questionnaire(OAB-q)を用いた検討では,可変用量の本剤投与は投与後4 週目の比較的早期から過活動膀胱症状の困窮度と健康関連QOLをプラセボに比し有意に改善することが報告されている47)(I)。
本剤(5 mg)単独療法と本剤と膀胱訓練の併用療法の16 週間のRCT の報告では,併用療法のほうが単独群に比較して排尿回数の改善と患者の治療満足度を改善させたと報告されている48)(I)。ただし,尿意切迫感と尿失禁については併用療法の効果は有意ではなかった。
(5)イミダフェナシン(imidafenacin)
推奨グレード:A
一方,副作用については本剤40.5%,プロピベリン51.0%,プラセボ26.2% と,本剤群はプロピベリン群に比較して有意に発現率が低かった。最も多い副作用は口内乾燥であったが,本剤群では31.5% とプロピベリン(39.9%)と比較して有意に少なかった。また,ベースライン値からのQTc 間隔の変化について,本剤群が-1.37 msecとプラセボの-1.35 msec と有意差はなかったが,プロピベリン群では7.56 msec と有意な延長がみられた53)(I)。478例の長期投与試験(52週間)では尿失禁が約6割消失した54)(III)。また,口内乾燥の副作用の経時的増加は軽微であった。
本剤の夜間頻尿,日中の眠気や睡眠障害などに対する効果について,ESS(EpworthSleepiness Scale),PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index)やN-QOL(Nocturia Quality ofLife questionnaire)を用いた評価がなされており,HUS の延長やそれぞれのパラメータの有意な改善が示され,その有用性が示唆されている55,56)(IV)。
(6)フェソテロジン(fesoterodine)
推奨グレード:A
最近,トルテロジンとの大規模な比較試験が行われ,本剤8 mg はトルテロジン徐放剤4 mg に比較して切迫性尿失禁回数を有意に改善したことが報告されている65)(I)。さらに,トルテロジンに比較して平均1回排尿量を有意に増加させた。また,本剤は夜間頻尿を除くすべての排尿日誌上のパラメータをプラセボ群に比較して有意に改善させた。尿失禁消失率は本剤群(64%)でトルテロジン群(57%)に比較して有意に高かった。口内乾燥と便秘は本剤,トルテロジン,プラセボ群でそれぞれ28%,16%,6% と5%,4%,3% に認められた。
プラセボ対照の任意漸増試験では,本剤4 mg またはプラセボを2 週間投与した後,有効性が不十分で増量を希望した患者に,本剤を4 mg から8 mg に増量した。本剤4 mg はプラセボ群に比較して投与2 週目においてほとんどの排尿日誌上のパラメータ,自覚症状としての膀胱状態(PPBC)および尿意切迫感のスケール(Urgency Perception Scale: UPS)を有意に改善し,本剤の早期効果が確認されている66,67)(I)。投与2週目の増量前には,非増量群は増量群より尿意切迫感,排尿日誌の切迫性尿失禁消失率,排尿回数が有意に改善していたが,投与12 週目において非増量群と増量群で同様の改善を示した。一方,最も多い副作用であった口内乾燥の発現率は,非増量群と増量群で同様であり,増量による増加は認めなかった。
また,日本人を含むアジア人における本剤の有効性および安全性がプラセボ対照試験で検証されている66,68)(I)。
(7)オキシブチニン経皮吸収型製剤(oxybutynin patch)
推奨グレード:B
本剤は経口投与が困難な症例や経口の抗コリン薬により副作用がみられる症例で有用と考えられる。
海外で使用されているオキシブチニン経皮吸収型製剤と本邦発売のものとは剤形や使用方法が異なっている。今回の解説は海外で使用されているものに関するデータから導いたものであり,おおむね同様な効果が本邦のものでも期待できるが,今後の検討が必要である。
(8)プロパンテリン(propantheline bromide)
推奨グレード:B
b.β3 アドレナリン受容体作動薬(ミラベグロンmirabegron)
推奨グレード:A
ミラベグロンは本邦で開発され,過活動膀胱治療薬として2011 年9 月に世界に先駆けて発売された選択的β3アドレナリン受容体作動薬であり,第III相試験において有効性と安全性が示されている(レベル1)。抗コリン薬に特徴的な副作用(口内乾燥や便秘など)が本剤ではほとんど認められない。ミラベグロン(50 mg)は過活動膀胱症状に対して,1 日1 回1 錠を食後に経口投与する(中等度の肝機能障害患者・重度の腎機能障害患者へは25 mg から開始する)。
欧州で行われた同様の患者を対象としたプラセボ,ミラベグロン,トルテロジン徐放剤の第III 相試験では,ミラベグロン50 mg はプラセボに比較して尿失禁回数の変化量(プラセボ-1.17,ミラベグロン-1.57,トルテロジン-1.27)と排尿回数の変化量(プラセボ-1.34,ミラベグロン-1.93,トルテロジン-1.59)において有意な改善を認めたことが報告されている79)(I)。また,これらの有意な変化は4週目から確認されている。QOL に関するパラメータにおいても,ミラベグロン群ではプラセボに比較して有意な改善がみられた。治療に関わる有害事象の発現率はプラセボと同程度であり,口内乾燥の発現率はプラセボ2.6%,ミラベグロン2.8%,トルテロジン10.1% であった。300 mL を超える残尿量を示したものはミラベグロン50 mg を服用している患者の0.2% であり,脈拍や血圧,心電図の変化もほとんど認められなかった79)(I)。
欧米で行われた過活動膀胱患者を対象とした長期試験では,12 カ月間継続投与した結果,OAB の諸症状に対する長期にわたる改善効果と安全性が確認された80)(I)。循環器系への影響については,臨床的に報告された副作用はプラセボと同程度であり81)(I),海外で実施されたQT試験においても,臨床用量の50 mgにおいて問題がないことが確認されているが82)(I),心拍数の増加に関する注意が必要である。また,生殖可能な年齢の患者への投与はできる限り避けるよう注意されている。
c.フラボキサート(flavoxate)
推奨グレード:C1
蓄尿症状をもつ症例に対する本剤の600 mg あるいは800 mg の投与では副作用はほとんどみられず,夜間頻尿,尿意切迫感,膀胱容量の改善傾向が認められている。一方,プラセボと本剤(1 日600 mg まで)のRCT では,フラボキサート群ではプラセボと比較して有意な臨床効果は得られなかったと報告されている84)(II)。本剤1 日1,200 mg とオキシブチニン(1 日15 mg)を用いた41 例の特発性運動および知覚性尿意切迫感を有する女性での二重盲検クロスオーバー比較試験では,尿流動態検査,自覚症状の改善率とも両薬剤間では差はみられず,本剤では副作用の頻度と程度が低かったと報告されている85)(II)。
d.三環系抗うつ薬
推奨グレード:C1
e.漢方薬(牛車腎気丸)
推奨グレード:C1
f.エストロゲン(estrogen)
推奨グレード:C1
尿意切迫感と切迫性尿失禁あるいはウロダイナミックスタディ上の知覚性尿意切迫感あるいは排尿筋過活動を有する閉経後女性に対して,持続型放出を起こす17βエストラジオール腟内錠の効果も検討されている。この腟内錠は腟粘膜からよく吸収されて,14 日以内に腟上皮の成熟を起こすとされている93)。しかし,3 カ月の治療によりプラセボとの間で有意差を認めたのは,ウロダイナミックスタディで知覚性尿意切迫感を有している患者の尿意切迫感のみであった94)(II)。他の17βエストラジオール腟内錠のRCT では,頻尿,尿意切迫感,切迫性尿失禁,腹圧性尿失禁で有意な改善が認められた95)(II)。これらの研究での自覚所見の改善は,エストロゲンの膀胱機能への直接的な効果というよりも,尿路性器の萎縮を改善するエストロゲンの局所効果と考えられている。
最近,エストラジオール放出腟内リングとエストリオール腟内ペッサリーの無作為化二群間並行試験が下部尿路症状を有する閉経後女性を対象に行われている96)(III)。両群とも切迫性尿失禁,腹圧性尿失禁,夜間頻尿に対して同様の効果を示したが,患者の受容は腟内リングのほうがよかった。
過活動膀胱の症状をもつ女性におけるエストロゲン治療のメタアナリシスでは,エストロゲンは切迫性尿失禁,頻尿,夜間頻尿に対してプラセボより有意に改善させているが,エストロゲンの腟内投与は尿意切迫感も有意に改善させていた97)(I)。
g.ボツリヌス毒素(botulinum toxin)
推奨グレード:保留(未承認)
(1)神経因性排尿筋過活動
Schurch らは,最初のプラセボ対照のボツリヌス毒素(200 U と300 U)のRCT を行い,プラセボ群に比較して有意な尿失禁回数の減少(約50%)と最大膀胱容量の増加とQOLの改善を報告している101)(II)。問題となる有害事象は示されていない。Ehren らも神経因性排尿筋過活動に対するプラセボ対照のRCT を行い,プラセボに比較して本剤群では有意なQOL の改善がみられ,抗コリン薬の投与量を減量させることができたと報告している102)(II)。問題となる有害事象は報告されていない。
最近,Ginsberg らにより,抗コリン薬の治療に反応しない神経因性排尿筋過活動患者(脊髄損傷と多発性硬化症)に対する本剤200 U(135 例),本剤300 U(132 例),プラセボ(149例)の第III相試験の結果が報告された103)(I)。1週間あたりの尿失禁回数はプラセボ群では9 回の減少に対して,200 U 群では21 回,300 U 群では23 回の減少が認められた。また,本剤群では有意な最大膀胱容量の増加,不随意収縮時の排尿筋圧の低下ならびにQOL の改善が認められた。患者が再治療を希望するまでの期間の中央値はプラセボ群の92 日に対して,本剤群では256 日と254日であった。多くみられた有害事象は尿路感染(プラセボ18%,200 U 28%,300 U28%)と尿閉であった。治療前に導尿を行っていなかった症例で治療後に尿閉のために導尿を行った症例がプラセボで10%,200 U 35%,300 U 42% であった。Cruzらも本剤の神経因性排尿筋過活動を有する症例に対する第III 相試験の結果を報告している104)(I)。200 U(92例),300 U(91例),プラセボ(92例)の結果では,注入後6 週間で1 週間あたりの尿失禁回数は200 U で21.8 回減少,300 U 群で19.4回減少,プラセボで13.2 回減少したとしている。また,有意な最大膀胱容量の増加(プラセボ6.5 mL,200 U 157.0 mL,300 U 158.2 mL)が観察されている。再治療の希望までの期間の中央値は本剤群で42.1 週間(プラセボ群13.1 週間)であった。治療前に間欠導尿を行っていなかった患者では有意な残尿の増加が観察され,治療後に間欠導尿が必要となった患者の割合はプラセボ12%,200 U 30%,300 U 42%であった。
Karsenty らは神経因性排尿筋過活動に対する本剤の注入療法の25 の報告をまとめて,本剤の効果としては,禁制は42~87% で得られ,尿失禁回数は60~80% 減少,平均で膀胱容量は40~200% 増加,最大排尿筋圧は40~60% 減少,効果の継続期間は8~9カ月としている105)(I)。
(2)特発性排尿筋過活動
その後Sahai らは,特発性排尿筋過活動患者で6 カ月の抗コリン薬の治療に抵抗性の患者34 例を無作為に200 U と生理食塩水の注入群に分けて,比較検討を行っている107)(II)。主要評価項目であるシストメトリー上の膀胱容量は本剤注入4週後には,182 mL から313 mL へと増加し,排尿回数や切迫性尿失禁回数も改善が認められている。またBrubaker らは,200 U と生理食塩水の注入を難治性過活動膀胱患者(3 日間で6 回以上の切迫性尿失禁があり,2 種類の抗コリン薬に不応性の患者)に対して投与し,本剤投与の2 カ月後には60% の患者が全体的な改善感を示し,有効性の持続期間の中央値は本剤群で373 日,プラセボ群で62 日であったと報告している108)(I)。切迫性尿失禁の回数も75%以上の改善を示した。しかし,43%の患者で約2 カ月(中央値)の間欠導尿が必要であった。Flynn らは,1 種類以上の抗コリン薬抵抗性で切迫性尿失禁が1 日2 回以上かつ1 日100 g 以上のパッド重量を有する患者に本剤(200 U あるいは300 U )またはプラセボを無作為に投与して,比較を行っている109)(I)。6週間の経過観察で本剤群では尿失禁回数の有意な減少が確認され,QOL やパッド重量,1 日パッド枚数も著明に改善された。
最も最近の大規模なプラセボ対照のRCT は,本剤の複数用量(50,100,150,200,300 U)とプラセボの比較試験である110)(I)。特発性過活動膀胱で抗コリン薬によりうまく治療できなかった症例313 例が対象であった。本剤群ではプラセボに比較して切迫性尿失禁回数の有意な改善が観察されたが,用量依存性は明らかではなく,150 U を超えるような用量でのさらなる有用性は確認できなかったと報告している。また,投与後の残尿量が200 mL を超える患者の割合には用量依存性が認められている。非神経因性過活動膀胱を対象とした試験のメタアナリシスの報告では,本剤は切迫性尿失禁回数やQOL は有意に改善するものの,尿閉のリスクはプラセボに比較して9倍増加するとしている111)(I)。
現在のところ,膀胱壁内への本剤の注入は抗コリン薬などの治療抵抗性の非神経因性および神経因性排尿筋過活動を有する患者において,有効な治療法と考えられるが,その効果は3~12 カ月である。反復投与における有効性と安全性を検討した論文では,3~4回の反復投与でも同様の有効性が報告されている112)(IV)。
h. レジニフェラトキシン(resiniferatoxin),カプサイシン(capsaicin)
推奨グレード:保留(未承認)
カプサイシンについては,その効果が一定しておらず(レベル2),長期の安全性が確立していない。また,RTX についても,神経因性排尿筋過活動を有する神経因性膀胱患者への膀胱内注入療法としての有用性については確認されているものの(レベル2),カプサイシン同様にこの薬剤の通常の診療での使用について支持する報告はない。
一方,RTX 膀胱内注入療法は,1997 年Cruz らによってはじめて報告され,カプサイシンと同等の効果が期待でき,かつカプサイシン療法で認められる急性刺激症状が起こらない長所が指摘された117)(IV)。その後,同じグループのSilvaらは,神経因性排尿筋過活動患者14 例にRTX 注入療法を行い,尿失禁は12 例中9 例(75%)で消失または改善し,うち7 例で1 年以上効果が持続し,注入後の症状の急性増悪も認められなかったと報告した118)(IV)。同じくSilvaらは,13例の特発性排尿筋過活動患者にもRTX 注入療法を施行し,治療後1 カ月および3 カ月にいずれも尿失禁回数は有意に減少し,膀胱容量は有意に増大したと報告した119)(IV)。Kuoは,抗コリン薬に抵抗を示す非脊髄性排尿筋過活動患者41 例(うち13 例は特発性)に対してRTX 注入療法を行い,臨床的な改善効果を21 例(51.2%)に認め,特発性排尿筋過活動の患者群では5例(38.5%)に改善効果を認めた120)(IV)。
Giannantoni らは,排尿筋過活動を示す24 例の脊髄損傷患者を対象に,2 mM カプサイシン(30% エタノール)溶液または100 nM RTX(生理食塩水)溶液を無作為に膀胱内注入する比較試験を行い,カプサイシン投与群では有意な臨床効果を示さなかったのに対して,RTX 投与群では,治療後30 日および60 日に昼間の導尿回数および尿失禁の回数が有意に減少し,膀胱容量の有意な増大を認め,かつカプサイシン投与群では副作用として急性刺激症状を認めたのに対してRTX 投与群ではそのような副作用は認められなかったことから,RTX 注入療法の優位性を指摘した121)(III)。しかしながら,排尿筋過活動を示す脊髄損傷患者39例を対象とする,glucidic solute を溶媒とした1 mM カプサイシン溶液と10% エタノールを溶媒とした100 nM RTX 溶液との間で行われた別の二重盲検比較試験では,膀胱内注入後30日の時点で臨床的および尿流動態上の改善率は,カプサイシン投与群でそれぞれ78% および83% であったのに対して,RTX 投与群ではそれぞれ80% および60%であり,両群間に有意な差を認めなかった122)(II)。注入後90日の評価では,両群ともに有効例の2/3 の症例においてその効果が持続していた。副作用の頻度,性状,持続期間について両群間で有意な差を認めなかった。したがって,溶媒に何を用いるかが本治療には重要な要素となる可能性がある。
RTX 膀胱内注入療法は,他の保存的治療に反応しない脊髄性排尿筋過活動に対して試みる価値はあるが,適応症例の選別,至適濃度,投与方法など今後検討すべき課題が多い。特発性を含む,神経因性以外の排尿筋過活動に対する有用性についてもいくつかの報告120,123)(III,IV)があり,特発性過活動膀胱を対象とした今後の検討が待たれる。
i.抗利尿ホルモン(デスモプレシン)
推奨グレード:保留(未承認)
本邦においては,現在夜間頻尿に対する経口のデスモプレシン製剤の開発が進行中である。
j.αアドレナリン受容体遮断薬
推奨グレード:保留(過活動膀胱治療薬としては本邦未承認)
女性過活動膀胱に対するタムスロシンの有効性を検討したRCT では,364 例の女性がランダムにタムスロシン0.25,0.5,1.0,1.5 mg とトルテロジン徐放剤4 mg,プラセボの6群に分けられて6週間投与された127)(I)。主要評価項目である平均24時間排尿回数については,タムスロシン1.5 mg,トルテロジン4 mg のいずれにおいてもプラセボとの有意差は認められなかった。その他の副次的パラメータおよびQOL においても同様の結果であった。
一方,Low らは14 週間のRCT で,女性の下部尿路症状(LUTS)に対するテラゾシンの影響を検討した。主要評価項目として国際前立腺症状スコア(IPSS)のQOLスコアが2 以下になる症例の割合は,テラゾシン群(80%)がプラセボ群(55%)に比較して有意に高かった。また,IPSS が7 以下になる割合もテラゾシン群で有意に高かった。他覚的所見についての改善は両群間で差がなかった128)(II)。
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2)腹圧性尿失禁の薬物療法(表12)
腹圧性尿失禁の病態には多くの因子(尿道の支持組織,膀胱頸部機能,膀胱,尿道,骨盤底の神経や筋肉の機能など)が関与している1)。解剖学的因子は薬剤により治療することはできないが,腹圧性尿失禁患者は同じ年齢の尿失禁のない女性に比べて,静止時尿道内圧が低いとの報告がある2)。このようなことから,理論的にはこの低い尿道閉鎖圧を改善することで治療が可能であると考えられる。

a.βアドレナリン受容体作動薬(クレンブテロールclenbuterol)
推奨グレード:B
165 例の腹圧性尿失禁を有する女性を対象としたRCT では,パッドテストでのパッドの重量は2 群間で有意差は認めなかったが,クレンブテロール群では最大尿道閉鎖圧がプラセボに比較して有意に増加した(+3.3 cmH2O vs -1.5 cmH2O)と報告されている6)(I)。本邦においてはこれらの結果を踏まえて,腹圧性尿失禁治療薬として承認されている。また,61 例の腹圧性尿失禁の女性患者に対して行われた12 週間の本剤と骨盤底筋訓練単独および併用群のRCT では,クレンブテロール群と併用群で骨盤底筋訓練単独群に比較して有意の改善が観察されている7)(II)。副作用としては手指振戦,頻脈などが報告されている。
最近は報告も少なく,本剤の腹圧性尿失禁に対する治療効果の評価にはさらなるRCT が必要と考えられる。
b.漢方薬など(補中益気湯,植物抽出物)
推奨グレード:C1
また,薬用ペポカボチャ種子抽出エキスおよび大豆胚芽抽出エキスの混合加工食品(PEP)を腹圧性尿失禁を有する女性50 例に6 週間摂取させた結果,尿失禁の平均回数は有意に減少し,PEP 摂取によると思われる副作用が8.0% にみられたが,その程度はいずれも軽度であったと報告されている9)(IV)。大豆胚芽抽出エキスは作用の弱いイソフラボン由来の植物性エストロゲンを含有しているとされている10)。
c.三環系抗うつ薬
推奨グレード:C2
d.エストロゲン(estrogen)
推奨グレード:C2
近年の報告では,尿流動態的な腹圧性尿失禁に対するエストロゲンの効果はほとんど認められないとされている16,17)(I)。
骨盤底筋訓練とエストリオール(1 mg/日)の併用療法の効果が閉経後女性66 例の腹圧性尿失禁に対して検討されている。併用療法によりその有効性が認められているものの,エストロゲン単独での治療は腹圧性尿失禁には有効とは思われないと報告されている18)(II)。最近の報告でも,単独療法の有効性については否定的な報告が多い16,17,19,20)(I)。
e.αアドレナリン受容体刺激薬
推奨グレード:保留(未承認)
α受容体刺激薬を腹圧性尿失禁に用いる際には,血管収縮に伴う血圧上昇,不眠,頭痛,動悸,不整脈などの副作用が問題となる21,22)。フェニルプロパノールアミンは,食欲抑制剤や感冒薬に含まれ,脳出血に対するリスクが高まることが報告されている23)(III)。
f.デュロキセチン(duloxetine)
推奨グレード:保留(未承認)
本剤40 mg と骨盤底筋訓練の併用療法については,本剤,および本剤と骨盤底筋訓練の併用群はプラセボあるいは骨盤底筋訓練の単独群に比較して良好な結果であったと報告されている28)(I)。長期の効果についての報告では,30カ月での有効性は維持されていたが,薬剤投与症例の19.5% が30 カ月の間に薬剤を中止しており,長期の有効性の解釈には中止率も考慮する必要がある29)(III)。
デュロキセチンの腹圧性尿失禁に対するCochrane Review では,本剤(1 回40 mg1 日2 回投与)の自覚的改善率は10.8% と,プラセボの7.7% に比較して有意に高い結果であった〔相対リスク(RR)=1.42,95% CI 1.02~1.98,p=0.04〕30)。副作用については,悪心が最も頻度の高い副作用で23~25% に認められ,これが中止の主な理由であった。その他の副作用は,嘔吐,便秘,口内乾燥,倦怠感,めまいなどがあげられ,全体的な相対危険率は1.30(95% CI 1.23~1.37)であった。中止率は本剤群で17%,プラセボ群で4% と報告されている。
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3)排出障害の薬物療法(表13)
主に排尿筋の収縮力を増強させる薬剤,尿道抵抗を減弱させる薬剤が用いられる。排尿筋収縮は,主に副交感神経の刺激により,コリン作動性神経の終末からアセチルコリンが放出され,膀胱平滑筋のムスカリン受容体に結合することにより起こされる。そのため,この神経伝達系を増強させる薬剤,あるいは膀胱平滑筋を直接刺激する薬剤が有効と考えられる。尿道抵抗を減弱させる薬剤としてはαアドレナリン受容体遮断薬があるが,ほとんどの薬剤は前立腺肥大症に伴う排尿障害がその適応疾患であるため,女性に使用できる薬剤は限られている。

a.排尿筋の収縮力を増強させる薬剤
(1)ベタネコール(bethanechol)
推奨グレード:C1
排尿筋収縮力の低下があるような症例がよい適応であるが,下部尿路閉塞が存在する症例では禁忌である。また,下部尿路閉塞が疑われるような症例では,αアドレナリン受容体遮断薬など尿道抵抗を低下させるような薬剤との併用療法が推奨される。一般に使用される量(1 日30~50 mg,1 日3~4 回)では心血管系にはほとんど作用しないが,投与量が多くなると血管拡張,徐脈,心拍出量の低下などがみられる。
(2)ジスチグミン(distigmine)
推奨グレード:C1
投与量は以前1 日5~20 mg とされていたが,1 日投与量が多いほどコリン作動性副作用の重篤症例(死亡例を含む)の推定発現率が高く,また1 日5 mg投与での死亡症例は認められていないなどの結果から,安全性を重視して2010 年より1 日1 錠(5 mg)に限定された。
冠動脈の痙攣などの重篤な副作用も報告されており,注意が必要である。消化管,尿路の器質的閉塞のある患者,迷走神経緊張のある患者,脱分極性筋弛緩薬投与中の患者は禁忌である。
b.尿道抵抗を減弱させる薬剤
αアドレナリン受容体遮断薬
(a)ウラピジル(urapidil)
推奨グレード:B
(b)その他のαアドレナリン受容体遮断薬
推奨グレード:保留(女性には未承認)
また,テラゾシンの女性の下部尿路症状(IPSS≧8)に対する報告では,症状の改善効果は認められるものの尿流動態検査での有意な改善は認められなかったとの報告がある12)(I)。
一方で,下部尿路閉塞,あるいは低活動排尿筋を有する女性患者においてタムスロシン0.2 mg の投与によりIPSS(排尿・蓄尿症状)に加えて,最大尿流率や残尿量の有意な改善がみられたとの報告もある13,14)(III,IV)。
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