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（旧版）女性下部尿路症状診療ガイドライン
書誌情報
6
治療
Clinical Question
CQ 9
抗コリン薬が有用でない過活動膀胱に対するボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法は推奨されるか?
抗コリン薬が有用でない過活動膀胱に対するボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法は推奨されるか?
要約
抗コリン薬が有用でない過活動膀胱に対するボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法は，排尿筋過活動を有する患者に対して有効な治療法であると考えられる（レベル1）。しかし，尿閉をきたし治療後に間欠導尿が必要となる症例も少なからずみられる。
抗コリン薬が有用でない過活動膀胱に対するボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法は，排尿筋過活動を有する患者に対して有効な治療法であると考えられる（レベル1）。しかし，尿閉をきたし治療後に間欠導尿が必要となる症例も少なからずみられる。
推奨グレード保留（未承認）
ボツリヌス毒素の膀胱壁内注入療法のほとんどの論文の対象は，抗コリン薬など従来の治療法に抵抗性がみられた患者である。ここでは176 論文が抽出され，このなかから11 論文を引用した。
抗コリン薬抵抗性の神経因性排尿筋過活動に対して，初期のプラセボ対照のボツリヌス毒素のRCT では，プラセボ群に比較して有意な尿失禁回数の減少，最大膀胱容量の増加とQOL の改善や抗コリン薬投与量の減量などの効果がみられ，問題となる有害事象は認められていない1，2）（II）。
最近報告された，抗コリン薬の治療に反応しない，神経因性排尿筋過活動患者（脊髄損傷と多発性硬化症）に対する2 つの第III 相試験の結果では，ボツリヌス毒素200 U および300 U 注入群では1 週間あたりの尿失禁回数はプラセボ群に比較して有意に低下し，また有意な最大膀胱容量の増加，不随意収縮時の排尿筋圧の低下ならびにQOLの改善が認められた3，4）（I）。患者が再治療を希望するまでの期間の中央値もボツリヌス毒素群で有意に延長していた。治療前に導尿を行っていなかった症例で，治療後に尿閉のために導尿を行った症例はプラセボで10〜12%，ボツリヌス毒素群では30〜42%であった3，5）（I）。Karsentyらは，神経因性排尿筋過活動に対するボツリヌス毒素の注入療法の25 の報告をまとめて，ボツリヌス毒素の効果としては，禁制は42〜87% で得られ，尿失禁回数は60〜80% 減少，膀胱容量は平均40〜200% 増加，最大排尿筋圧は40〜60% 減少，効果の継続期間は8〜9 カ月としている4）（I）。
非神経因性排尿筋過活動に対して，抗コリン薬の6 カ月間の治療に抵抗性の特発性排尿筋過活動患者に対する無作為プラセボコントロールの比較検討では，シストメトリー上の膀胱容量はボツリヌス毒素（200 U）注入4 週後には有意に増加し，排尿回数や切迫性尿失禁回数も改善が認められている6）（II）。また，2種類の抗コリン薬に抵抗性の患者に対して，200 U のボツリヌス毒素と生理食塩水の注入の比較試験ではボツリヌス毒素群で2 カ月後には60% の患者が全体的な改善感を示し，有効性の持続期間の中央値はプラセボ群に比較して著明に延長した7）（I）。しかし，43% の患者で約2 カ月間の間欠導尿が必要であった。さらに，少なくとも1 種類の抗コリン薬に抵抗性で，切迫性尿失禁が1 日2 回以上，1 日100 g 以上のパッド重量を有する患者に対してボツリヌス毒素（200 U あるいは300 U）またはプラセボを無作為に投与した比較試験では，ボツリヌス毒素群で尿失禁回数の有意な減少が確認され，QOLやパッド重量，1日パッド枚数も著明に改善された8）（I）。最近，特発性過活動膀胱で抗コリン薬に抵抗性であった患者313 例を対象としたボツリヌス毒素の複数用量（50〜300 U）とプラセボの大規模の比較試験が行われている9）（I）。ボツリヌス毒素群ではプラセボ群に比較して切迫性尿失禁回数の有意な改善が観察されたが，用量依存性効果は明らかではなく，150 U 以上の用量でのさらなる有用性の増加は確認できなかったと報告されている。また，投与後の残尿量が200 mLを超える患者の割合には用量依存性が認められている。
非神経因性過活動膀胱を対象とした試験のメタアナリシスでは，ボツリヌス毒素は切迫性尿失禁回数やQOL は有意に改善するものの，尿閉のリスクはプラセボに比較して9倍増加するとしている10）（I）。本邦のOkamuraらの報告では，非神経因性過活動膀胱患者に対して100 U のボツリヌス毒素注入の検討を行っており，15例中6 例で昼間の切迫性尿失禁は完全に消失し，昼間排尿回数も減少したが，尿意切迫感回数には変化はみられなかった11）（IV）。 なお，本邦ではボツリヌス毒素は現在未承認であり，今後，有用性と安全性の積極的な評価が望まれている。
最近報告された，抗コリン薬の治療に反応しない，神経因性排尿筋過活動患者（脊髄損傷と多発性硬化症）に対する2 つの第III 相試験の結果では，ボツリヌス毒素200 U および300 U 注入群では1 週間あたりの尿失禁回数はプラセボ群に比較して有意に低下し，また有意な最大膀胱容量の増加，不随意収縮時の排尿筋圧の低下ならびにQOLの改善が認められた3，4）（I）。患者が再治療を希望するまでの期間の中央値もボツリヌス毒素群で有意に延長していた。治療前に導尿を行っていなかった症例で，治療後に尿閉のために導尿を行った症例はプラセボで10〜12%，ボツリヌス毒素群では30〜42%であった3，5）（I）。Karsentyらは，神経因性排尿筋過活動に対するボツリヌス毒素の注入療法の25 の報告をまとめて，ボツリヌス毒素の効果としては，禁制は42〜87% で得られ，尿失禁回数は60〜80% 減少，膀胱容量は平均40〜200% 増加，最大排尿筋圧は40〜60% 減少，効果の継続期間は8〜9 カ月としている4）（I）。
非神経因性排尿筋過活動に対して，抗コリン薬の6 カ月間の治療に抵抗性の特発性排尿筋過活動患者に対する無作為プラセボコントロールの比較検討では，シストメトリー上の膀胱容量はボツリヌス毒素（200 U）注入4 週後には有意に増加し，排尿回数や切迫性尿失禁回数も改善が認められている6）（II）。また，2種類の抗コリン薬に抵抗性の患者に対して，200 U のボツリヌス毒素と生理食塩水の注入の比較試験ではボツリヌス毒素群で2 カ月後には60% の患者が全体的な改善感を示し，有効性の持続期間の中央値はプラセボ群に比較して著明に延長した7）（I）。しかし，43% の患者で約2 カ月間の間欠導尿が必要であった。さらに，少なくとも1 種類の抗コリン薬に抵抗性で，切迫性尿失禁が1 日2 回以上，1 日100 g 以上のパッド重量を有する患者に対してボツリヌス毒素（200 U あるいは300 U）またはプラセボを無作為に投与した比較試験では，ボツリヌス毒素群で尿失禁回数の有意な減少が確認され，QOLやパッド重量，1日パッド枚数も著明に改善された8）（I）。最近，特発性過活動膀胱で抗コリン薬に抵抗性であった患者313 例を対象としたボツリヌス毒素の複数用量（50〜300 U）とプラセボの大規模の比較試験が行われている9）（I）。ボツリヌス毒素群ではプラセボ群に比較して切迫性尿失禁回数の有意な改善が観察されたが，用量依存性効果は明らかではなく，150 U 以上の用量でのさらなる有用性の増加は確認できなかったと報告されている。また，投与後の残尿量が200 mLを超える患者の割合には用量依存性が認められている。
非神経因性過活動膀胱を対象とした試験のメタアナリシスでは，ボツリヌス毒素は切迫性尿失禁回数やQOL は有意に改善するものの，尿閉のリスクはプラセボに比較して9倍増加するとしている10）（I）。本邦のOkamuraらの報告では，非神経因性過活動膀胱患者に対して100 U のボツリヌス毒素注入の検討を行っており，15例中6 例で昼間の切迫性尿失禁は完全に消失し，昼間排尿回数も減少したが，尿意切迫感回数には変化はみられなかった11）（IV）。 なお，本邦ではボツリヌス毒素は現在未承認であり，今後，有用性と安全性の積極的な評価が望まれている。
| 参考文献 |
| 1） | Schurch B, de Sèze M, Denys P, Chartier-Kastler E, Haab F, Everaert K, Plante P, Perrouin-Verbe B, Kumar C, Fraczek S, Brin MF on behalf of the Botox® Detrusor Hyperreflexia Study Team. Botulinum toxin type A is a safe and effective treatment for neurogenic urinary incontinence: results of a single treatment, randomized, placebo controlled 6-month study. J Urol 2005; 174: 196-200（II） |
| 2） | Ehren I, Volz D, Farrelly E, Berglund L, Brundin L, Hultling C, Lafolie P. Efficacy and impact of botulinum toxin A on quality of life in patients with neurogenic detrusor overactivity: a randomized, placebo-controlled, double-blind study. Scand J Urol Nephrol 2007; 41: 335-340（II） |
| 3） | Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, Lam W, Daniell G, Heesakkers J, Haag-Molkenteller C. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA in patients with urinary incontinence due to neurogenic detrusor overactivity: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Eur Urol 2011; 60: 742-750（I） |
| 4） | Karsenty G, Denys P, Amarenco G, De Sèze M, Gamé X, Haab F, Kerdraon J, Perrouin-Verbe B, Ruffion A, Saussine C, Soler J-M, Schurch B, Chartier-Kastler E. Botulinum toxin A（Botox®）intradetrusor injections in adults with neurogenic detrusor overactivity/neurogenic overactive bladder: a systematic literature review. Eur Urol 2008; 53: 275-287（I） |
| 5） | Ginsberg D, Gousse A, Keppenne V, Sievert KD, Thompson C, Lam W, Brin MF, Jenkins B, Haag-Molkenteller C. Phase 3 efficacy and tolerability study of onabotulinumtoxinA for urinay incontinence from neurogenic detrusor overactivity. J Urol 2012; 187: 2131-2139（I） |
| 6） | Sahai A, Khan MS, Dasgupta P for the GKT Botulinum Study Group. Efficacy of botulinum toxin-A for treating idiopathic detrusor overactivity: results from a single center, randomized, double-blind, placebo controlled trial. J Urol 2007; 177: 2231-2236（II） |
| 7） | Brubaker L, Richter HE, Visco A, Mahajan S, Nygaard I, Braun TM, Barber MD, Menefee S, Schaffer J, Weber AM, Wei J for the Pelvic Floor Disorders Network. Refractory idiopathic urge urinary incontinence and botulinum A injection. J Urol 2008; 180: 217-222（I） |
| 8） | Flynn MK, Amundsen CL, Perevich M, Liu F, Webster GD. Outcome of a randomized, double-blind, placebo controlled trial of botulinum A toxin for refractory overactive bladder. J Urol 2009; 181: 2608 -2615（I） |
| 9） | Dmochowski R, Chapple C, Nitti VW, Chancellor M, Everaert K, Thompson C, Daniell G, Zhou J, Haag-Molkenteller C. Efficacy and safety of onabotulinumtoxinA for idiopathic overactive bladder: a double-blind, placebo controlled, randomized, dose ranging trial. J Urol 2010; 184: 2416-2422（I） |
| 10） | Anger JT, Weinberg A, Suttorp MJ, Litwin MS, Shekelle PG. Outcomes of intravesical botulinum toxin for idiopathic overactive bladder symptoms: a systematic review of the literature. J Urol 2010; 183: 2258-2264（I） |
| 11） | Okamura K, Nojiri Y, Ameda K, Namima T, Suzuki M, Inoue K, Ogawa T, Gotoh M, Homma Y. Botulinum toxin A submucosal injection for refractory non-neurogenic overactive bladder: early outcomes. Int J Urol 2011; 18: 483-487（IV） |
