精巣腫瘍診療ガイドライン 2015年版

CQ18
大量化学療法は導入化学療法や救済化学療法として推奨されるか?

推奨グレードC2

大量化学療法は救済化学療法や導入化学療法として推奨されるだけの根拠が明確でない。

解説
   1990 年代初頭において、シスプラチン抵抗性の精巣腫瘍患者に対する救済化学療法として自家骨髄移植を併用した大量化学療法(High dose chemotherapy:HDCT)が試みられてきた。投与薬剤として、シスプラチンよりも同じプラチナ製剤で投与規制因子が骨髄抑制であるカルボプラチン、およびトポイソメラーゼ阻害薬であるエトポシドの 2 剤が広く用いられてきた(high dose CE)。この 2 剤にアルキル化剤であるシクロホスファミドもしくはイホスファミドを加えたレジメンもよく使用されてきた(high dose CEC、high dose ICE)。しかし、これら初期の HDCT に関する報告では、前治療が intensive にされてきたケースが多く、全身状態および骨髄機能が疲弊した状態では長期寛解率が 13~35%、治療関連死が 3-13%と満足すべきものとはいえなかった^1-3)。
   骨髄支援療法として末梢血幹細胞移植(Peripheral blood stem cell transplantation:PBSCT)が確立され、自家骨髄移植に比べ侵襲が少ないことや白血球の回復が速やかであることが示されるようになり⁴⁾、精巣腫瘍患者に対する HDCT の支援療法としても PBSCT が施行されるようになってきた。これら PBSCT 併用 HDCT の成績をまとめると、長期寛解率は 34-65%、治療関連死は 0-3.3%となっている^5-8)。最近 Einhorn らは Indiana University において HDCT を施行した 184 例の転移性精巣腫瘍患者のうち 116 例(63%)が長期完全寛解を得たと発表しているが、これも後ろ向きシングルアームでの報告であるため有用性を結論づけることはできない⁹⁾。
   HDCT が通常量の救済化学療法に比べて本当に優れているのか否かの検証は、第 3 相臨床試験において検証されなければならない。今までのところ、そのような臨床試験の報告は 2 つ認められる。1 つはヨーロッパを中心とした多施設共同研究で再発を来した精巣腫瘍患者 280 名を VIP 療法 4 コースと、VIP 療法 3 コース+high dose CEC(カルボプラチン、エトポシド、シクロホスファミド)1 コースの 2 群に振り分けたものである。結果は、3 年疾患特異的生存率(35% vs. 42%) および全生存率(53% vs. 53%)ともに有意差は認められなかった。本臨床試験において、HDCT は 1 コースのみであることが問題点として指摘されている¹⁰⁾。
   もう 1 つは、ドイツのグループによる第 3 相臨床試験でシスプラチンを中心とした化学療法を施行した後に、再発あるいは治療抵抗性精巣腫瘍患者 230 名を HDCT 複数回群(VIP 療法 1 コースに引き続いて high dose CE を 3 コース施行) と、HDCT 単回群(VIP 療法 3 コースに引き続いて high dose CEC を 1 コース施行)とに無作為に割り付けたものである。主要評価項目である 1 年でのイベントフリー生存率(治療法の変更、重篤な有害事象、病気の進行、理由を問わない死亡のすべてを含む)は、HDCT 複数回群で 40%、HDCT 単回群で 37%と有意差を認めなかった¹¹⁾。双方の第 3 相臨床試験の結果より、救済化学療法における HDCT の有用性は証明されなかった。
   一方、poor risk の精巣腫瘍患者に対し、導入化学療法として HDCT を導入しようとする試みもなされてきた。これらの治療成績については、長期寛解率が 43-73%、治療関連死は 0-4.5%と報告されている^12-14)。
   導入療法としての HDCT の有用性に関する第 3 相臨床試験は、今までのところ 3 つの報告がある。2007 年に予後不良精巣腫瘍患者(IGCCC で intemediate もしくは poor prognosis)に対し、4 コースの BEP 療法(n=111)施設群と 2 コースの BEP 療法に引き続いて 2 コースの high dose CEC(n=108)を施行する 2 群に振り分けた第 3 相臨床試験の結果が発表された¹⁵⁾。層別解析の結果では、血清マーカーの下がりが不良であった症例については HDCT の有用性が認められたものの、全体としての結果は 1 年での完全寛解率が BEP 単独群は 48%、BEP+HDCT 療法群は 52%で、統計学的な有意差は認められなかった(p=0.53)。
   フランスのグループは、血清マーカーの値より進行性と定義された精巣腫瘍患者 115 例を、A 群:PVB+エトポシド(シスプラチンのみ倍量投与)を 4 コース施行と、B 群:前述の PVB+エトポシド 2 コース施行後に high dose CEC(カルボプラチンではなく倍量のシスプラチンを使用)を 2 コース施行する 2 群に割り付けた。主要評価項目は全生存率で両者の間に有意差は認められなかった(p=0.167)。サブグループ解析の結果、IGCCC の intermediate 群での 5 年生存率は A 群で 88%、B 群で 82%と有意差を認めなかったが、poor risk 群では A 群で 69%、 B 群で 44%と、HDCT を施行した群の方が予後不良であった(p=0.045)。本臨床研究に対しては、通常量化学療法として標準である BEP 療法が使用されておらず、どちらの群においても倍量のシスプラチンが使用されているなど、いくつかの問題点が指摘されている¹⁶⁾。
   さらに、ヨーロッパのグループが IGCCC の poor risk 精巣腫瘍患者 131 例を通常量群(BEP 療法を 4 コース)と、HDCT 群(VIP1 コースに引き続いて high dose VIP:シスプラチンのみ通常量を 3 コース)に割り付けた。主要評価項目は 2 年後の Failure free survival(治療の失敗、病気の進行、理由を問わない死亡) で通常量群は 44.8%、HDCT 群は 58.2%と、HDCT 群の方が良好であったが、統計学的有意差はなかった(p=0.060)¹⁷⁾。
   これら 3 つの第 3 相臨床試験の結果より、導入化学療法としての HDCT の有用性は明らかでなく、poor risk の精巣腫瘍患者に対する現時点での標準的治療は BEP 療法 4 コースとなっている。
   まとめると、救済化学療法および導入化学療法双方において、HDCT の通常量化学療法に対する優位性は証明されていないため、日常臨床としてルーチンに HDCT を施行することは推奨されない。

文献

1)	Siegert W, Beyer J, Strohscheer I, et al. High-dose treatment with carboplatin, etoposide, and ifosfamide followed by autologous stem-cell transplantation in relapsed or refractory germ cell cancer:a phase I/II study. The German Testicular Cancer Cooperative Study Group. J Clin Oncol. 1994;12(6):1223-31.(Ⅲ)
2)	Nichols CR, Andersen J, Lazarus HM, et al. High-dose carboplatin and etoposide with autologous bone marrow transplantation in refractory germ cell cancer:an Eastern Cooperative Oncology Group protocol. J Clin Oncol. 1992;10(4):558-63.(Ⅲ)
3)	Motzer RJ, Mazumdar M, Bosl GJ, et al. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumors:treatment results and prognostic factors for survival and toxicity. J Clin Oncol. 1996;14(4):1098-105.(Ⅲ)
4)	Henon PR, Liang H, Beck-Wirth G, et al. Comparison of hematopoietic and immune recovery after autologous bone marrow or blood stem cell transplants. Bone Marrow Transplant. 1992;9(4):285-91.(Ⅲ)
5)	Rodenhuis S, de Wit R, de Mulder PH, et al. A multi-center prospective phase Ⅱ study of high-dose chemotherapy in germ-cell cancer patients relapsing from complete remission. Ann Oncol. 1999;10(12):1467-73.(Ⅲ)
6)	Rick O, Beyer J, Kingreen D, et al. High-dose chemotherapy in germ cell tumours:a large single centre experience. Eur J Cancer. 1998;34(12):1883-8.(Ⅲ)
7)	Margolin BK, Doroshow JH, Ahn C, et al. Treatment of germ cell cancer with two cycles of high-dose ifosfamide, carboplatin, and etoposide with autologous stem-cell support. J Clin Oncol. 1996;14(10):2631-7.(Ⅲ)
8)	Bhatia S, Abonour R, Porcu P, et al. High-dose chemotherapy as initial salvage chemotherapy in patients with relapsed testicular cancer. J Clin Oncol. 2000;18(19):3346-51.(Ⅲ)
9)	Einhorn LH, Williams SD, Chamness A, et al. High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med. 2007;357(4):340-8.(Ⅲ)
10)	Pico JL, Rosti G, Kramar A, et al. A randomised trial of high-dose chemotherapy in the salvage treatment of patients failing first-line platinum chemotherapy for advanced germ cell tumours. Ann Oncol. 2005;16(7):1152-9.(Ⅲ)
11)	Lorch A, Kollmannsberger C, Hartmann JT, et al. Single versus sequential high-dose chemotherapy in patients with relapsed or refractory germ cell tumors:a prospective randomized multicenter trial of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2007;25(19):2778-84.(Ⅲ)
12)	Motzer RJ, Mazumdar M, Bajorin DF, et al. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide with autologous bone marrow transplantation in first-line therapy for patients with poor-risk germ cell tumors. J Clin Oncol. 1997;15(7):2546-52.(Ⅲ)
13)	Decatris MP, Wilkinson PM, Welch RS, et al. High-dose chemotherapy and autologous haematopoietic support in poor risk non-seminomatous germ-cell tumours:an effective first-line therapy with minimal toxicity. Ann Oncol. 2000;11(4):427-34.(Ⅲ)
14)	Schmoll HJ, Kollmannsberger C, Metzner B, et al. Long-term results of first-line sequential high-dose etoposide, ifosfamide, and cisplatin chemotherapy plus autologous stem cell support for patients with advanced metastatic germ cell cancer:an extended phase I/ Ⅱ study of the German Testicular Cancer Study Group. J Clin Oncol. 2003;21(22): 4083-91.(Ⅲ)
15)	Motzer RJ, Nichols CJ, Margolin KA, et al. Phase III randomized trial of conventional-dose chemotherapy with or without high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic stem-cell rescue as first-line treatment for patients with poor-prognosis metastatic germ cell tumors. J Clin Oncol. 2007;25(3):247-56.(Ⅱ)
16)	Droz JP, Kramar A, Biron P, et al. Failure of high-dose cyclophosphamide and etoposide combined with double-dose cisplatin and bone marrow support in patients with high-volume metastatic nonseminomatous germ-cell tumours:mature results of a randomised trial. Eur Urol. 2007;51(3):739-46;discussion 47-8.(Ⅱ)
17)	Daugaard G, Skoneczna I, Aass N, et al. A randomized phase Ⅲ study comparing standard dose BEP with sequential high-dose cisplatin, etoposide, and ifosfamide(VIP)plus stem-cell support in males with poor-prognosis germ-cell cancer. An intergroup study of EORTC, GTCSG, and Grupo Germinal(EORTC 30974). Ann Oncol. 2011;22(5):1054-61.(Ⅱ)

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