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（旧版）関節リウマチ診療ガイドライン 2014
書誌情報
| 第3章 本ガイドラインをさらによく理解していただくために |
3．関節リウマチ診療ガイドライン2014と経済評価
東京大学大学院薬学系研究科・医薬政策学特任教授 津谷喜一郎
東京大学大学院薬学系研究科・医薬政策学特任助教 五十嵐 中
「関節リウマチ診療ガイドライン2014」においては，本書第1章第3節で述べられたように，各医薬品の日本における「薬価」がその医薬品を本ガイドラインに収載するかどうかを決定する1つの要素として使われた。ガイドラインに収載される可能性のある医薬品すべてについ
て網羅的に経済的指標としての薬価を調査し，このようなかたちで用いられたのは本ガイドラインの大きな特徴の1つである。
診療ガイドラインにおける経済評価は，近年その重要性を増している。2005年の研究1)では，当時公表済みおよび公表予定の26ガイドラインのうち，経済性に関する記述があるのは4件（15%）であった。診療ガイドラインは適宜改訂され，その質も向上していくものである。2014年7月の時点でMindsに収載されている2001～2014年に発行された129件のガイドラインの予備的な解析によれば，なんらかの経済性に関する記述があるものは，2001～2005年で0%（0/7），2006～2010年で32％（15/47），2011～2014年で61％（46/75）である。このような流れのなかで，「関節リウマチ診療ガイドライン2014」に費用の要素が組み込まれたことは意義深い。
もっとも本来の意味での「経済評価」である「費用対効果」は，費用だけでなく臨床効果も同時に吟味して初めて達成される。
本項では，診療ガイドラインにおける経済評価の必要性と位置付け，海外での経済評価の日本への外挿の困難性，また今後の日本での経済評価の参考として，米国と欧州の診療ガイドラインにおける経済評価について述べる。
診療ガイドラインにおける経済評価は，近年その重要性を増している。2005年の研究1)では，当時公表済みおよび公表予定の26ガイドラインのうち，経済性に関する記述があるのは4件（15%）であった。診療ガイドラインは適宜改訂され，その質も向上していくものである。2014年7月の時点でMindsに収載されている2001～2014年に発行された129件のガイドラインの予備的な解析によれば，なんらかの経済性に関する記述があるものは，2001～2005年で0%（0/7），2006～2010年で32％（15/47），2011～2014年で61％（46/75）である。このような流れのなかで，「関節リウマチ診療ガイドライン2014」に費用の要素が組み込まれたことは意義深い。
もっとも本来の意味での「経済評価」である「費用対効果」は，費用だけでなく臨床効果も同時に吟味して初めて達成される。
本項では，診療ガイドラインにおける経済評価の必要性と位置付け，海外での経済評価の日本への外挿の困難性，また今後の日本での経済評価の参考として，米国と欧州の診療ガイドラインにおける経済評価について述べる。
診療ガイドラインは，「エビデンスのシステマティックレビューと複数の治療選択肢の利益と害の評価に基づいて患者ケアを最適化するための推奨を含む文書」（米国医学研究所（Institute of Medicine；IOM））と定義される2)。それは臨床の場での意思決定を支援するものである。一方で，医療資源は有限であり，その公平な配分の基礎となる経済性（効率性, 費用対効果）を考慮する必要性が社会の立場から存在する。2012年の世界の医薬品売上高ランキングでは，RAに対するbDMARD（biological diseasemodifying antirheumatic drug，生物学的製剤）がトップ3を占めた3)。高血圧などの生活習慣病に対する医薬品が上位を占める日本の市場構造も世界のそれに次第に近づくものと考えられる。
日本には法的拘束力をもつ診療ガイドラインは存在しない。また英国のNational Institute for Health and Care Excellence（NICE）の診療ガイドラインのように実質的な拘束力をもつものも存在しない。しかし海外においては治療に際し，有効性・安全性に加えて経済性の考慮が，医療資源の公平な配分，またプロフェッショナリズム（professionalism） の面から重要とされるように なってきた4)5)。したがって，診療を支援する診療ガイドラインに経済評価を含む必要性が生ずることは世界の潮流である。
日本には法的拘束力をもつ診療ガイドラインは存在しない。また英国のNational Institute for Health and Care Excellence（NICE）の診療ガイドラインのように実質的な拘束力をもつものも存在しない。しかし海外においては治療に際し，有効性・安全性に加えて経済性の考慮が，医療資源の公平な配分，またプロフェッショナリズム（professionalism） の面から重要とされるように なってきた4)5)。したがって，診療を支援する診療ガイドラインに経済評価を含む必要性が生ずることは世界の潮流である。
後述のように海外には，主にcsDMARD（conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug，従来型抗リウマチ薬）やbDMARDについて，その「費用対効果」すなわち「効率性」を評価した研究が一定数存在する。しかし経済評価については，海外のデータをそのまま日本に用いることは，有効性や安全性よりもさらに困難が伴う。
まず費用対効果の「費用」の側面について，同じ医療資源（薬剤のみならず，医療従事者の行為も「医療資源」と定義される）を消費した際にかかるコストは，国によって異なる。それゆえ，海外の研究で算定された治療コストを，そのまま日本におけるコストとして援用することは不合理である。
そして「効果」の側面でも，日本ではMTXの上限用量に国内外で格差が存在し，リツキシマブが適応外使用，hydroxychloroquineなどが未承認であることなどから，海外の臨床エビデンスを日本に援用することはやや難しい環境にある。さらに，効果指標として質調整生存年（quality-adjusted lifeyear；QALY）を用いた場合，同じ健康状態に割り当てられるQOLスコアは，国によって異なる。国内のQOLに関するデータが不足していることから，海外で測定されたスコアがそのまま使われることが多いものの，この点についても国内データの使用が望ましい。
各国の医療技術評価（health technology assessment；HTA）機関も，経済評価における海外データの使用に関しては，費用のデータは国内のものを必須として，効果のデータは海外データの使用も許容するが，QOLスコアについては国内データを優先する立場をとるのが一般的である。
日本でも，近年多数の臨床研究が進行中でありデータが出揃いつつあり，そこには費用対効果の結果に大きく影響しうるbDMARD休薬の可能性についての臨床研究もある6)。今後日本発の臨床的，経済的エビデンスが出揃った段階での，システマティックレビューに基づいた費用対効果の評価が待たれる。
まず費用対効果の「費用」の側面について，同じ医療資源（薬剤のみならず，医療従事者の行為も「医療資源」と定義される）を消費した際にかかるコストは，国によって異なる。それゆえ，海外の研究で算定された治療コストを，そのまま日本におけるコストとして援用することは不合理である。
そして「効果」の側面でも，日本ではMTXの上限用量に国内外で格差が存在し，リツキシマブが適応外使用，hydroxychloroquineなどが未承認であることなどから，海外の臨床エビデンスを日本に援用することはやや難しい環境にある。さらに，効果指標として質調整生存年（quality-adjusted lifeyear；QALY）を用いた場合，同じ健康状態に割り当てられるQOLスコアは，国によって異なる。国内のQOLに関するデータが不足していることから，海外で測定されたスコアがそのまま使われることが多いものの，この点についても国内データの使用が望ましい。
各国の医療技術評価（health technology assessment；HTA）機関も，経済評価における海外データの使用に関しては，費用のデータは国内のものを必須として，効果のデータは海外データの使用も許容するが，QOLスコアについては国内データを優先する立場をとるのが一般的である。
日本でも，近年多数の臨床研究が進行中でありデータが出揃いつつあり，そこには費用対効果の結果に大きく影響しうるbDMARD休薬の可能性についての臨床研究もある6)。今後日本発の臨床的，経済的エビデンスが出揃った段階での，システマティックレビューに基づいた費用対効果の評価が待たれる。
ACRの2008年版リコメンデーション（ACR2008）7)やEULARの2010年版リコメンデーション（EULAR2010）8)で治療戦略の費用対効果についての言及がある。なおACRの2012年改訂リコメンデーション9)は，「費用対効果については2008年版の記述どおり」として，追加的な評価は実施していない。
ACR2008では，高疾患活動性かつ予後不良因子のある早期RAについて，患者の加入する医療保険がその使用を認める場合にはbDMARDの導入を推奨し，「推奨を薬剤経済学的に支持する研究」として米国で実施された3つのモデル分析10)-12)を引用している。
3つの分析はMTX不応の患者に対するエタネルセプトおよびインフリキシマブ導入をそれぞれ評価したものと，MTX-naiveの患者へのエタネルセプト導入を評価したものである。いずれも，増分費用効果比（incremental cost-effectiveness ratio；ICER）の閾値の問題，アウトカム指標の問題（QALYの算出ができない場合はACR70達成割合で評価），長期のデータ不備の問題などに言及しつつ，bDMARDの費用対効果はおおむね良好と結論している。ただし，MTX-naiveの患者に対する導入はエタネルセプトのみが評価されていること，エタネルセプト，インフリキシマブ以外の製剤については言及がないことなどを考慮すると，3つの分析のみをもって「早期RAへのbDMARDを導入すること」の効率性が担保されたと判断するのは，やや困難ともいえる。
EULAR2010では，別途実施された経済評価研究のシステマティックレビューを引用し，EULARの提唱する15の治療戦略のうち，MTX-naiveの患者へのbDMARDの導入を除いた14の戦略については費用対効果は良好であるとしている。
さらに別途実施されたSchoelsらによるシステマティックレビュー13)では，データベース検索とACRおよびEULARの学会発表から収集した190件と，ハンドサーチで収集した41件の合計231件の経済評価研究および疾病費用研究（cost of illness study）を抽出してレビューを実施している。次頁に示す6つの推奨（recommendation）について，表1に示すように，関連する個々の研究ごとにエビデンスレベル（level of evidence，最高が1a，最低が5の10段階）を付した。そのうえで，最終的な推奨グレード（grade of recommendation，最高がA，最低がDの4段階）を決定している。ここでのエビデンスレベルおよび推奨グレードは，Oxford Centre for Evidence-based Medicineの基準14) に従って判定された。
ACR2008，EULAR2010ともに，経済評価の結果には不確実性がやや大きいことについての注意喚起がなされている。csDMARD不応のRA患者ヘのbDMARDの導入でも，その結果（ICER）は1QALY獲得あたり20,000ドル以下から200,000ドル以上まで研究によってばらつきがあり，分析期間の設定や組み込む費用の範囲（医療費のみの分析か，生産性損失まで含めるか），さらにはQOLスコアの測定手法など，さまざまな要因が費用対効果の結果に大きく影響する。
EULAR2010が引用するSchoelsらのシステマティックレビュー13)では，収集した研究を5つのテーマに区分し，テーマごとに1QALY獲得あたりのICERをまとめている。
早期RA患者へのbDMARDの使用では，ICERの数値は米ドル（USD）23,00015)から英ポンド（GBP）650,00016)までと大きな開きがある。csDMARD不応のRA患者へのbDMARD使用でも，GBP16,00017)からGBP160,00018) までとばらつきは大きく，費用対効果の結果の不確実性が大きいことを示唆している。
診療ガイドラインと比較すると，各国の医療経済評価機関が公的医療制度での給付の可否や，給付価格の設定のために公表しているガイドラインはbDMARDの導入にやや慎重である。
NICEのbDMARDのガイドラインでは，疾患活動性が高く（DAS28＜5.1）， 2製剤以上のcsDMARD不応の患者へのbDMARDの導入が認められている19)。カナダCanadian Agency for Drugs and Technologies in Health（CADTH）， オーストラリアPharmaceutical Benefits Advisory Committee（PBAC）も，bDMARDの導入について「csDMARD（主にMTX）に不応」の条件を課している20)21)。
| 推奨① | 積極的なRA治療は費用対効果に優れるエビデンスがあるが，データは限定的である |
| （推奨グレードB） | |
| 推奨② | DMARD-naiveの患者には，MTX，レフルノミド，サラゾスルファピリジンが費用対効果に優れた介入である |
| （推奨グレードB） | |
| 推奨③ | ステロイドの使用についての費用対効果のデータは存在しないが，比較的安価である。ただし長期連用の場合は高額になりうる |
| （推奨グレードD） | |
| 推奨④ | csDMARD不応の患者へのTNF阻害薬の使用は，費用対効果に優れる |
| （推奨グレードB） | |
| 推奨⑤ | TNF阻害薬不応の患者へのリツキシマブ，アバタセプトの使用は，費用対効果に優れる |
| （推奨グレードB） | |
| 推奨⑥ | DMARD-naiveの患者へのbDMARDを含んだ併用療法は，MTX単剤療法と比較して費用対効果は悪い |
| （推奨グレードA） | |
 |
| 表1 エビデンスレベルと推奨グレード |
2009年の医師を対象にしたインターネット調査22)では，「費用対効果」を含む経済評価をガイドライン中に組み込むことには，80％近い医師が賛成するものの，費用対効果の悪い医療技術の使用を推奨しないことに対しては60％以上の医師が反対している。すなわち一般論としては賛同されるものの，実地診療への利用には躊躇する傾向がある。
今後，日本発のエビデンスが整備された際に，国内のデータをもとにした効率性も含めたbDMARDの位置付けが改めてなされることが望ましい。同時に，医療プロフェッショナルが自ら作成し，使用し，改訂するという診療ガイドラインにおけるプロフェッショナルとしての自覚23)が求められ，さらなる議論とコンセンサス形成が必要であろう。本項では欧米の状況を主として総論的な紹介をしたが，今後の改訂の際には，医療者の実地診療の意思決定にも資する費用対効果のデータが組み込まれることを大いに期待したい。
References
