エビデンスに基づいた胆道癌診療ガイドライン　改訂第3版

解説

ゲムシタビンの保険適応が承認されるまで，一般診療で使える薬剤はテガフール・ウラシル配合薬（UFT）とドキソルビシンに限られ，十分な効果は得られていなかった。2000年以降，我が国で行われたゲムシタビンの第Ⅱ相試験では奏効率17.5%，無増悪生存期間（PFS）中央値2.6ヵ月，全生存期間中央値（MST）7.6ヵ月と良好な成績が得られ^1），2006年に適応が承認されている。続いてテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合薬（S-1）による第Ⅱ相試験が実施され，奏効率21～35%，PFS中央値3.7ヵ月，MST8.3～9.4ヵ月とさらに良好な治療成績が得られたことから^2,3），2007年に適応が承認された。しかし，我が国を含め国際的にもランダム化比較試験に基づくエビデンスはなく，標準治療は確立していなかった。（レベルＣ）

英国において，ゲムシタビン単独とゲムシタビン＋シスプラチン併用療法（GC療法）のランダム化第Ⅱ相試験（ABC-01試験）および第Ⅲ相試験（ABC-02試験）が実施され^4,5），GC療法による有意な生存期間の延長が確認された（表1）。我が国でも同様のレジメンを用いた小規模な比較試験（BT22試験）が行われ，GC療法で良好な治療成績が得られた^6）。これらのランダム化比較試験の結果，GC療法が国際的な切除不能胆道癌の標準治療として確立し，現在国内外で広く用いられている。（レベルＡ）

ABC-02試験とBT22試験において，493例個々の患者データを追跡調査した統合解析が行われ^7），そのサブグループ解析では肝内胆管癌，肝外胆管癌，胆囊癌のいずれもGC療法で有意に良好な生存期間が認められている。また，乳頭部癌でも同様にGC療法で良好な治療成績が得られている。Performance status（PS）別の解析では，PS 0,1はGC療法で良好な治療効果が得られているものの，PS2ではゲムシタビン単独との差が小さく，全身状態が低下している患者ではGCの適応は慎重に考慮する必要がある。（レベルＡ）

GC療法では，シスプラチン25mg/m²，60分点滴静注，ゲムシタビン1,000mg/m²，30分点滴静注の用法用量が用いられ，シスプラチンを低用量にすることで毒性の軽減が得られている。本治療は，週1回，2週連続投与後，１週休薬の3週を１サイクルとして，原病の増悪がなく忍容性が保たれていれば繰り返し継続するが，日本臨床腫瘍研究グループ（Japan Clinical Oncology Group：JCOG）の臨床試験ではシスプラチンの蓄積毒性を考慮して16回の投与を上限とし，その後はゲムシタビン単独治療に移行している^8,9）。

ゲムシタビンとオキサリプラチンとの併用（GEMOX療法）は，GC療法と同様のゲムシタビンとプラチナ製剤の併用療法であり，胆囊癌を対象としたランダム化比較試験においてbest supportive careやフルオロウラシル＋ホリナートカルシウム併用療法に比べ良好な治療成績が得られている（表1）^10）。しかし，小規模な試験であり標準治療としてのエビデンスは十分ではない。（レベルＢ）

我が国の比較試験としては，S-1単独とゲムシタビン＋S-1併用療法（GS療法）によるランダム化第Ⅱ相試験（JCOG0805）が行われ，GS療法で良好な成績が報告された（表1）^8）。GS療法の成績はGC療法を上回る可能性があり，さらに点滴時間が短いという利便性もあることから，GC療法に対するGS療法の非劣性と優越性を検証する第Ⅲ相試験（JCOG1113）が実施された（UMIN000010667）^9）。その結果，GC療法に対するGS療法の非劣性が証明され，GS療法も1次治療のひとつとして日常診療で導入可能となった^11）。GS療法では長時間の点滴が不要である利便性がある反面，自宅でのS-1内服管理が必要である。また，GC療法とGS療法の副作用の違いを理解した上で適応を決める必要がある。（レベルＡ）

GC療法にS-1を上乗せする3剤併用療法（GCS療法）が試みられ，第Ⅱ相試験において奏効率24%，OS中央値16.2ヵ月と良好な成績が報告された^12）。続いて，GCS療法とGC療法の第Ⅲ相試験（KHBO1401）が実施され（UMIN000014371），GC療法に対するGCS療法の優越性が証明された^13）。有害事象としては，GC療法群で末梢神経障害，GCS療法群で下痢，口内炎，皮疹が有意に多く発現していた。これらからGCS療法は切除不能胆道癌に対する新たな選択肢の1つとして位置づけられるものと考えられる。（レベルＡ）

分子標的薬の開発として，GEMOXに上皮成長因子受容体（epidermal growth factor receptor：EGFR）阻害薬エルロチニブ，抗EGFR抗体薬セツキシマブまたはパニツムマブ，GC療法に血管内皮細胞増殖因子受容体（vascular endothelial growth factor receptor：VEGFR）阻害薬cediranibを上乗せする治療法の比較試験が行われているが，期待した結果は得られていない（表）^14～18）。

切除不能局所進行胆道癌においては化学放射線療法も治療選択となっている。Phelipら^19）は，転移のない肝門部および遠位胆管癌を対象にGEMOX療法とフルオロウラシル＋シスプラチン併用放射線療法（50Gy）との小規模な比較試験を行い，PFSおよびOSともに化学療法群で良好な成績であったと報告している。（レベルＣ）

以上より，切除不能胆道癌に対する標準治療は化学療法であり，レジメンとしてゲムシタビン＋シスプラチン併用療法，ゲムシタビン＋S-1併用療法，またはゲムシタビン＋シスプラチン＋S-1併用療法を行うことを推奨する。

引用文献