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（旧版）科学的根拠に基づく 乳癌診療ガイドライン 5 疫学・予防 2005年版
書誌情報
引用文献
| Research Question 7 |
| 閉経後ホルモン補充療法は乳癌の危険因子になるか |
| エビデンスグレード I | リスクの増加はわずかであるが危険因子となり得る。 |
【背景・目的】
閉経後ホルモン補充療法（hormone replacement therapy；HRT）は全世界で2億人以上の女性に使用されていると推定されている。初期のエストロゲン補充療法（estrogen replacement therapy；ERT）からプロゲスチン併用補充療法（combined hormone replacement therapy；CHRT）が増加するに従い乳癌発生のリスク増加が多数の疫学調査から指摘され，1990年代以降，大規模ランダム化比較試験が行われてきた。ここではHRTと乳癌発生のリスクについて解説する。
【解説】
検索の結果，ランダム化比較試験のシステマティック・レビュー1件，大規模ランダム化比較試験3件，メタアナリシス2件，コホート研究（症例数20,000人以上）7件を選択した。
大規模ランダム化比較試験の結果ではCHRTで乳癌発生のリスク増加が認められるとしている。ただし追跡期間，相対リスクの信頼区間が広いことなどから有意差があるとは結論づけていない1）,2）。大規模ランダム化比較試験のシステマティック・レビューでも結果は同様である3）。メタアナリシスでもHRTの使用はリスクを増加させるとしている4）,5）。コホート研究では，CHRTで乳癌発生のリスクが有意に増加するとする報告が3件あり6）,7）,8），ほかの4件ではリスク増加は認めるが有意とは結論づけていなかった9）,10）,11）,12）。
ERTに関するランダム化比較試験の結果では，乳癌発生のリスク増加は認められず，むしろ減少させる傾向を認めたが13），コホート研究ではERTでリスクを有意に増加させるとする報告が2件7）,8），ERTでリスクの増加は認めるが有意ではないとする報告が1件あり12），結論が一致していない。したがってERTに関しては現時点では乳癌発生のリスクを増加させるとは結論づけられない。ERTに関するランダム化比較試験の長期成績が待たれる。
HRTの使用中止から乳癌が発生する（乳癌と診断される）期間についてはランダム化比較試験ではエンドポイントの設定から検証は困難である。コホート研究では，定義はさまざまであるが使用中あるいは最近まで使用していた（current user）女性にのみリスク増加が認められ4）,6）,7）,8）,9）,10）,11）,12），使用中止から5年以上経過するとリスク増加は認められなくなるとしている。また容量，期間の増加にしたがってリスクが増加すると考えられるが，使用期間の延長によるリスク増加は使用中止後5年以内の女性にのみ認められ4）,6）,7）,9），中止後5年以上経過すればリスク増加は認められなくなる。
以上より，リスクの増加はわずかであるが（大規模試験のハザード比は1.2〜1.3程度）CHRTは乳癌発生のリスクを増加させると結論できるが，使用薬剤，期間，時期などについてさらに検証が必要である。また，これらの結果は主に白人女性で得られた知見に基づくものであり，日本人女性に直接当てはめるのは困難である。なお，本RQは乳癌の発生リスクに関するものであり，発生した乳癌による死亡リスクが増加するか否か，ほかの腫瘍（結腸・直腸癌など）の発生リスクの減少，その他臨床上得られるHRTによる利得についてはあえて考慮していない。
【検索式・参考にした二次資料】
経口避妊薬に関するRQとの重複がある。
| 海外文献検索：MEDLINE（Dialog）1966〜2004/04/30 | ||
| S1 | BREAST CANCER×HUMAN×LA＝ENGLISH | 115,540件 |
| S2 | S1×HORMONE REPLACEMENT THERAPY×RISK | 4,044件 |
| S3 | S2×（RCT＋META-ANALYSIS＋SYSTEMATIC REVIEW＋COHORT） | 1,786件 |
| S4 | S3×HORMONE REPLACEMENT THERAPY/TI, DE | 935件 |
| S5 | S1×HORMONE REPLACEMENT THERAPY/TI, DE×RISK/TI, DE | 694件 |
| S6 | HORMONE REPLACEMENT THERAPY×RISK×（RCT＋ META-ANALYSIS＋SYSTEMATIC REVIEW） |
2,960件 |
| S7 | S6×HORMONE REPLACEMENT THERAPY/TI, DE | 1,672件 |
| S8 | S4＋S5＋S7 | 3,044件 |
| S9 | S1×CONTRACEPTIVE AGENTS×RISK | 1,404件 |
| S10 | S9×（RCT＋META-ANALYSIS＋SYSTEMATIC REVIEW＋COHORT） | 731件 |
| S11 | S10×BREAST/TI, DE | 610件 |
| S12 | S8＋S11 | 3,514件 |
| S13 | S12×PY＝＞1990 NOT（LETTER＋EDITORIAL） | 2,602件 |
| 注）TI：タイトル，DE：MeSH索引，LA：Language，PY：Published Year | ||
| <内訳（重複を含む）> | ||
| S8×S13 （ホルモン補充療法） | 2,345件 | |
| S11×S13 （経口避妊薬） | 459件 | |
| 海外文献検索：Cochrane Library （Web） 2004 Issue 2 | ||
| #1 | BREAST CANCER | 8,632件 |
| #2 | ＃1×HORMONE REPLACEMENT THERAPY×RISK | 411件 |
| #3 | ＃2×HORMONE REPLACEMENT THERAPY/ti, ky | 145件 |
| #4 | ＃1×CONTRACEPTIVE AGENTS | 286件 |
| #5 | ＃4×BREAST/ti, ky | 210件 |
| #6 | ＃3＋＃5 | 334件 |
| #7 | ＃6（1990 to current date） | 246件 |
| MEDLINEとの重複除去 | 148件 | |
| 注）ti：タイトル，ky：キーワード | ||
| <内訳（重複を含む）> | ||
| ＃3×＃7 （ホルモン補充療法） | 78件 | |
| ＃5×＃7 （経口避妊薬） | 86件 | |
| 国内文献検索：医中誌Web 1983〜2004/04 | ||
| #1 | 乳癌 | 44,904件 |
| #2 | ＃1×（エストロゲン代償＋ホルモン補充） | 172件 |
| #3 | ＃1×経口避妊 | 19件 |
| #4 | ＃2＋＃3 | 186件 |
| #5 | ＃4（会議録，症例報告除く） | 138件 |
| <内訳（重複を含む）> | ||
| ＃2×＃5 （ホルモン補充療法） | 131件 | |
| ＃3×＃5 （経口避妊薬） | 16件 | |
海外文献該当2,750件より，タイトルと抄録で関連文献115件を選択した。ホルモン補充療法（2,423件）：原論文査読により28件の構造化抄録を作成，本RQの解説に13件引用した。国内文献該当138件（ホルモン補充療法131件）には採択すべき論文はなかった。
【参考文献】
| 1） | Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, La Croix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women：principal results From the Women' s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002；288（3）：321-33. |
| 2） | Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J, Grady D, Haskell W, et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy：Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up（HERS II）. JAMA 2002；288（1）：58-66. |
| 3） | Beral V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet 2002；360（9337）：942-4. |
| 4） | Anonymous. Breast cancer and hormone replacement therapy：collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of 52,705 women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Lancet 1997；350（9084）：1047-59. |
| 5） | Nelson HD, Humphrey LL, Nygren P, Teutsch SM, Allan JD. Postmenopausal hormone replacement therapy：scientific review. JAMA 2002；288（7）：872-81. |
| 6） | Olsson HL, Ingvar C, Bladstrom A. Hormone replacement therapy containing progestins and given continuously increases breast carcinoma risk in Sweden. Cancer 2003；97（6）：1387-92. |
| 7） | Beral V; Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003；362（9382）：419-27. |
| 8） | Colditz GA, Hankinson SE, Hunter DJ, Willett WC, Manson JE, Stampfer MJ, et al. The use of estrogens and progestins and the risk of breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 1995；332（24）：1589-93. |
| 9） | Olsson H, Bladstrom A, Ingvar C, Moller TR. A population-based cohort study of HRT use and breast cancer in southern Sweden. Br J Cancer 2001；85（5）：674-7. |
| 10） | Folsom AR, Mink PJ, Sellers TA, Hong CP, Zheng W, Potter JD. Hormonal replacement therapy and morbidity and mortality in a prospective study of postmenopausal women. Am J Public Health 1995；85（8 Pt 1）：1128-32. |
| 11） | Schairer C, Lubin J, Troisi R, Sturgeon S, Brinton L, Hoover R. Menopausal estrogen and estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA 2000；283（4）：485-91. |
| 12） | Kerlikowske K, Miglioretti DL, Ballard-Barbash R, Weaver DL, Buist DS, Barlow WE, et al. Prognostic characteristics of breast cancer among postmenopausal hormone users in a screened population. J Clin Oncol 2003；21（23）：4314-21. |
| 13） | Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy：the Women' s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004；291（14）：1701-12. |
| RQ7 閉経後ホルモン補充療法は乳癌の危険因子になるか アブストラクトテーブル |
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