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（旧版）「喘息ガイドライン作成に関する研究」平成11年度研究報告書/ガイドライン引用文献(2000年まで)簡易版抄録を掲載

 

4-3-3.吸入ステロイド薬

前文

喘息治療薬は予防維持薬と対症療法薬に分けられる。吸入ステロイド薬は,現在の予防維持薬として用いられる薬剤の中で最も強力な抗炎症作用を有する薬で,喘息治療に不可欠の薬剤である。

欧米の喘息ガイドラインで,5歳以上では予防維持薬の基本薬とされる。Pub Medで小児気管支喘息の吸入ステロイド薬のランダム化,対照試験を検索すると283文献が検索された。1996年以降の吸入ステロイド薬の文献は,ブデソニド,フルチカゾン,トリアムシノロンに関する文献が多数を占める。

わが国で,現在,小児に適応症が得られている吸入ステロイド薬はプロピオン酸ベクロメタゾンで,プロピオン酸ベクロメタゾンに関する文献は618あり,小児のランダム化,対照試験は40検索された。題名,抄録を検討し,78文献についてさらに検討した。

推奨:吸入ステロイド薬投与は,中等症持続型,重症持続型で環境整備など他の喘息治療を併用しながら行う。プロピオン酸ベクロメタゾン投与量は,少量(1日200〜300μg)から開始して効果が不十分なときに投与量を増量する方法と,1日400〜600μgから開始しコントロールが良好になれば漸減して維持量を決定する方法があり,維持量は少ない方が望ましい。
科学的根拠

吸入ステロイド薬は,直接到達した気管支で強力な抗炎症作用を発揮し,小児気管支喘息の肺機能やQOLを改善,気道過敏性,予後を改善し1),現在の喘息治療に不可欠の薬剤である。

吸入ステロイド薬は,400μg/日までの通常投与量では投与量に比例して発作抑制効果を示すが2),3),多量では投与量に比例して症状や肺機能が改善するわけではない4)。プロピオン酸ベクロメタゾンは小児の重症例で900μg/m2/日5)から2,000μg/日6)程度まで使用されることがあるが,投与量が多くなると副作用の出現する可能性も高くなるので,維持量は少ない方が望ましい。

吸入ステロイド薬と他の抗喘息薬の併用について,喘息の管理に高容量の吸入ステロイド薬が必要な場合,テオフィリンの併用により吸入ステロイド薬を半量にして同等の臨床効果が得られ,吸入ステロイド薬の副作用を軽減できることが成人で報告7),8)されている。

吸入ステロイド薬の吸入中止と気道過敏性の関係について,プロピオン酸ベクロメタゾンの約1.6倍の局所作用を有するとされるブデソニド600μgを中等症あるいは重症の患児に28〜36ヶ月間の長期投与しても中止すると気道過敏性は再び亢進し,65%は再発9)する。吸入ステロイド薬を減量・中止する時は,再発を防ぐためクロモグリク酸の吸入10)など抗炎症作用のある抗喘息薬を併用する。

吸入ステロイド薬が小児気管支喘息の自然寛解(natural outgrow)率を上昇させ得るか否かについては証拠がない。

吸入ステロイド薬による副作用について,副腎皮質機能の抑制はプロピオン酸ベクロメタゾン 400μg/日以下では抑制が見られないとする報告が多いが,400μg/日を超えると報告によって異なり,800〜1,000μg/日以上では抑制が見られるとの報告が多くなる11)。

吸入ステロイド薬の成長発育への影響については,影響を与えないとの報告が多くプロピオン酸ベクロメタゾン1,500μg/日でも影響はなかった6)との報告もあるが,二重盲検・プラセボを対照とした軽症〜中等症12)および軽症13)への多施設試験でプロピオン酸ベクロメタゾン336μg/日,400μg/日の投与で,年1cm程度成長を抑制したと報告され,思春期までの成長過程にある軽症患者への吸入ステロイド薬の導入に慎重な考え方もある。一方,ブデソニド200μg/日の投与で投与開始後1年間は成長速度が1.1cm程度有意に減少するものの,その後の減速は認められない14)との報告や,ブデソニドの長期治療を行って成人に至った患児(1日平均投与量412μg/日,110〜877μg,平均投与期間9.2年間)で投与開始後1年間は成長速度が1.1cm程度有意に減速するが,その後は標準成人身長に達した15)との報告もある。

その他,嗄声や口腔内カンジダ症が稀に見られる16)。白内障は,成人では使用でリスクが高まる17)が,小児での報告は見あたらなかった。

吸入ステロイド薬の成長過程にある小児の気管支・肺組織に対する影響に関する報告は見あたらなかった。

慢性軽症〜中等症の長期管理薬の第一選択薬について,米国アレルギｰ喘息免疫学会・研究グルｰプ(1998年)は,6歳以上65歳までの患者にテオフィリン(投与量:血中濃度8〜15μg/mLに維持)とプロピオン酸ベクロメタゾン(投与量:336μg/日)を1年間投与して検討(二重盲検,多施設,ランダム化試験)し,臨床効果はプロピオン酸ベクロメタゾンの方が有意に優れているがその差はそれほど大きくなく,副作用は,テオフィリンは頭痛などや悪心など胃腸症状の出現率が高く,プロピオン酸ベクロメタゾンでは嗄声,咽頭カンジダ症と副腎皮質機能抑制,成長速度の減速があった。効果対リスク比に配慮し,成人ではプロピオン酸ベクロメタゾンが第一選択薬になるが,小児では他の抗炎症薬でコントロｰルできない症例が適応になろう18)としている。

プロピオン酸ベクロメタゾン吸入の際は,有効に吸入し,また,副作用を避けるため,吸入補助器具(スペｰサｰ)を使用して,吸入後はうがいをする。

定量噴霧式吸入ステロイド薬の服薬コンプライアンスは悪く,例えば,軽症喘息では吸入開始後3〜9ヶ月の間に約54%程度に低下し,朝の吸入が抜ける傾向が強く19),使用にあたっては患者・家族への教育が重要で,急激な減量・中止による喘息悪化に注意する必要がある。
(ブデソニドはわが国では未承認である。)

結論

吸入ステロイド薬は,発作を予防し,気道過敏性を改善し,抗炎症効果が強く気道のリモデリングを抑制し,中等症から重症の喘息治療に欠かせない薬剤であるが,他抗喘息薬と併用して維持量は必要十分量にとどめるべきであり,中止すると再発する事が多く,減量や中止に当たってはクロモリン吸入など抗炎症作用のある抗喘息薬を併用する。使用にあたっては,患児の服薬の維持に努める必要がある。


文献対象
  1. 例数
  2. 年齢
  3. 対象
試験デザイン
  1. 方法
  2. 観察期間(導入+試験)
  3. その他(効果判定など)
結果・考案・副作用評価
Calpin1)
1997
  1. 24論文
  2. 0〜16歳
  3. Medlineの1966〜1996年の吸入ステロイド薬に関する論文
  1. メタ分析(英文ランダム・プラセボ対照・二重盲検)
  2. 4〜88週
  3. 症状改善,併用薬,肺機能
  1. 相対症状改善率50%
  2. 相対β2刺激薬使用減少率37%
  3. 相対経口ステロイド使用減少率68%
  4. 絶対平均PFR増加38L/min, 予測PFR絶対改善率11%
  5. 400μg/日を越すとわずかな副作用の報告がある
I-A
Pedersen3)
1995
  1. 404
  2. 6〜18歳
  3. 中等症・重症
  1. ブデゾニド(200,400,800μg/日)(ランダム・プラセボ対照・平行・二重盲検・多施設)
  2. 12週
  3. 症状,肺機能,血漿コルチゾール
  1. 昼の発作量依存的に改善,夜間発作200=800
  2. 朝PFR量依存的に改善
  3. β2刺激薬の追加投与量依存的に減少
  4. 副作用,下垂体ー副腎皮質機能に異常なし
II-B
Waalkens9)
1993
  1. 28(対照8:減量中止20)
  2. 11〜18歳
  3. 中等症・重症
  1. ブデソニド600μg/日投与2ヶ月以内に減量中止(ランダム・プラセボ対照・二重盲検)サルブタモール定期吸入併用
  2. ブデソニド(28〜36ヶ月)+減量中止(2ヶ月以内)+プラセボ4ヶ月
  1. 中止の8例が脱落(7例悪化で脱落)
  2. 併用β2刺激薬使用頻度有意に増加,経口ステロイド薬を要する悪化は中止群のみ5例
  3. ブデソニド中止でPFR,気道過敏性有意に悪化
II-A
参考文献

吸入ステロイド薬文献

  1. Calpin C, Macarthur C, Stephens D, et al. Effectiveness of prophylactic inhaled steroids in childhood asthma: a systemic review of the literature.　J Allergy Clin Immunol 1997 ;100: 452-7. (評価 I-A)
  2. Shapiro G, Bronsky EA, LaForce CF, et al. Dose-related efficacy of budesonide administered via a dry powder inhaler in the treatment of children with moderate to severe persistent asthma.J Pediatr 1998; 132: 976-82. (評価 II-A)
  3. Pedersen S, Hansen OR. Budesonide treatment of moderate and severe asthma in children: A dose-response study. J Allergy Clin Immunol 1995 ;95: 29-33. (評価 II-B)
  4. Shapiro G, Mendelson L, Kraemer MJ, Cruz-Rivera M, Walton-Bowen K, Smith JA. Efficacy and safety of budesonide inhalation suspension (Pulmicort Respules) in young children with inhaled steroid-dependent, persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 1998 ; 102: 789-96. (評価 II-A)
  5. Yiallouros PK, Milner AD, Conway E, et al. Adrenal function and high dose inhaled corticosteroids for asthma. Arch Dis Child 1997; 76: 405-10. (評価 II-B)
  6. Fitzgerald D, Van Asperen P, Mellis C, et al. Fluticasone propionate 750 micrograms/day versus beclomethasone dipropionate 1500 micrograms/day: comparison of efficacy and adrenal function in paediatric asthma. Thorax 1998; 53: 656-61. (評価 II-B)
  7. Evans DJ, Taylor DA, Zetterstrom O, et al. A comparison of low-dose inhaled budesonide plus theophylline and high-dose inhaled budesonide for moderate asthma.N Engl J Med 1997; 337: 1412-8. (評価 II-A)
  8. Ukena D, Harnest U, Sakalauskas RE, et al. Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling of the dose of inhaled steroid in asthma. Respir J 1997; 10: 2754-60. (評価 II-A)
  9. Waalkens HJ,van Essen-Zandvliet EE, Hughes MD, et al. Cessation of long-term treatment with inhaled corticosteroid (Budesonide) in children with asthma result in deterioration. Am Rev Reapir Dis 1993; 148: 1252-7. (評価 II-A)
  10. Petersen W, Karup-Pedersen F, Friis B, et al. Sodium cromoglycate as a replacement for inhaled corticosteroids in mild-to-moderate childhood asthma. Allergy 1996; 51: 870-5. (評価 II-A)
  11. Dluhy RG. Effect of inhaled beclomethasone dipropionate and budesonide on adrenal function, skin changes and cataract formation. Respir Med 1998; 92 Suppl B: 15-23. (評価 I-B)
  12. Tinkelman DG, Reed CE, Nelson HS, et al. Aerosol beclomethasone dipropionate compared with theophylline as primary treatment of chronic, mild to moderately severe asthma in children. Pediatrics 1993; 92: 64-77. (評価 II-B)
  13. Doull IJ, Freezer NJ, Holgate ST. Growth of prepubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 1715-9. (評価 II-B)
  14. No auther listed: Long-term effects of budesonide or nedocromil in children with asthma.The Childhood Asthma Management Program Research Group. N Engl J Med 2000; 343: 1054-63. (評価 II-B)
  15. Agertoft L, Pedersen S. Effect of long-term treatment with inhaled budesonide on adult height in children with asthma. N Eng J Med 2000; 343: 1064-9. (評価 IV-B)
  16. Toogood JH, Jennings B, Greenway RW, et al. Candidiasis and dysphonia complicating beclomethasone treatment of asthma. J Allergy Clin Immunol 1980; 65: 145-153. (評価 IV-B)
  17. Cumming RG, Mitchell P, Leeder SR. Use of inhaled corticosteroids and the risk of cataracts. N Engl J Med 1997; 337: 8-14. (評価 II-C)
  18. Reed CE, Offord KP, Nelson HS, et al. Aerosol beclomethasone dipropionate spray compared with theophylline as primary treatment for chronic mild-to-moderate asthma. The American Academy of Allergy, Asthma and Immunology Beclomethasone Dipropionate-Theophylline Study Group.J Allergy Clin Immunol 1998; 101(1 Pt 1): 14-23. (評価 II-A)
  19. Jonasson G, Carlsen KH, Mowinckel P. Asthma drug adherence in a long term clinical trial. Arch Dis Child 2000; 83: 330-3. (評価 II-A)

 

 
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