（旧版）「喘息ガイドライン作成に関する研究」平成11年度研究報告書/ガイドライン引用文献(2000年まで)簡易版抄録を掲載

4-2-3.ステロイド薬

喘息急性増悪に対するステロイド薬の使用に関する主要な文献として21編を検討した。急性期のステロイド薬による治療としては自宅での経口ステロイド薬による救急対処も考慮した。

自宅でのステロイド薬について以下のように推奨する。

家庭での対応として(1)歩行,会話が困難な高度喘息発作,(2)気管支拡張薬で3時間以内に症状が軽快しない,(3)β₂刺激薬を1〜2時間おきに必要とする,(4)症状が悪化していく,(5)現在中等度の喘息発作でも以前に意識喪失を伴う重篤発作を起こしたことがあるハイリスクグルｰプに属する患者が発作を起こした場合などでは自宅での気管支拡張薬の治療に加え,経口ステロイド薬(プレドニゾロン15〜30mg)を内服のうえ直ちに救急外来を受診する。

気管支拡張薬の効果が失われた増悪例,中等度以上の発作,すでにステロイド薬を投与している例に使用する。初回量は,ヒドロコルチゾン200〜500mg,またはメチルプレドニゾロン40〜80mgを必要に応じて4〜6時間ごとに静注する。ただしステロイド薬の明らかな効果発現には4時間を要する。最初のヒドロコルチゾンあるいはメチルプレドニゾロンの静注で症状が増悪する場合は,その薬剤による発作誘発例の可能性を考慮し,他のヒドロコルチゾン薬ないし他のステロイド薬(デキサメタゾン,ベタメタゾンなど)に変更する。ステロイド薬の全身投与の適応は,中等度以上の発作,ステロイド薬の全身投与を必要とする重症喘息発作の既往,入院を必要とする高度重症喘息発作の既往,その他ハイリスクグルｰプに属する症例などである。

科学的証拠

21編の文献のエビデンスの質としては19編がIであり,IIIと判定されるものが2編であった。喘息急性発作における副腎皮質ステロイド薬の有効性に関しては本邦および海外のガイドラインでも普遍的に認められており,文献すべてその使用を推奨するものである。ただし本邦のガイドラインでは救急外来ではステロイド薬の点滴静注を推奨しているので,投与法が相違する場合はC判定とした。以上のステロイド薬の投与法として経口,静注,吸入さらにステロイド薬の使用量を総合的に検討し,ガイドラインで推奨する治療法に対する位置づけを判定した結果,Aが8編,Bが8編,Cが4編,Dが1編であった。

まずステロイドが急性期の治療で有効性に関する検討では17編はA,Bであり支持している。科学的には急性期のステロイド薬による治療は支持される。

次に急性期のステロイド薬により気管支拡張作用を発揮するかとの検討では拡張作用ありとするものが1編⁶⁾に対して直接的な拡張作用なしとする研究が 4編^6),8),9),10)である。ただし文献6でも気道閉塞が改善を認めるには数時間を要しており,ステロイド自体の直接的な気管支拡張作用ではなく炎症抑制による気道閉塞の改善が大きな要因として含まれている。他の研究ではより短時間で観察した場合,あるいは十分のβ₂刺激薬吸入後にはステロイド薬に気管支拡張作用が認められないことを示している。すなわち急性期の治療で認められるステロイド薬の効果は主に炎症の抑制作用によると考えられる。したがってステロイド薬を抗炎症薬として位置づけて気管支拡張薬の効果が失われた増悪例,あるいは中等度以上の発作やすでにステロイド薬を投与している例に気管支拡張薬とともにステロイド薬を使用するガイドラインの勧告は合理的である。またさらに治療対象となる患者に関して検討すると,ステロイド薬を有効とする論文の対象としているのは文献3以外はすべて中等症から重症の喘息発作の患者であり,ガイドラインの中等症以上の治療にステロイド薬を使用する方法も正しいと考えられる。ただし軽症発作に対する全身性ステロイド薬の使用はまた別に検討され,論じられるべきである。

次に急性期におけるステロイド薬の投与法と投与量について検討する。まず点滴によるステロイド薬の投与量に焦点をあて検討すると,初期量としてヒドロコルチゾンで2〜8mg/kg^6),7),11),メチルプレドニゾロン40〜125mg^{8),10),12),15)}で急性期の治療的として有効であり,維持量ではヒドロコルチゾンで0.5mg/kg/時⁶⁾6mg/kg/日¹¹⁾400mg/日⁷⁾,メチルプレドニゾロン1mg/kg/6時⁹⁾80mg/日¹⁵⁾で有効性を示している。さらにメチルプレドニゾロン15mg/6時の低い容量では40mg〜125mg/6時と比較すると明らかに効果が低下すること¹⁰⁾,一方でメチルプレドニゾロンのパルス療法と経口プレドニゾロンと比較した場合にステロイド薬を大量に使用するパルス療法でもその効果は統計学的に有意差がないことが示されている。以上よりガイドラインとして推奨するヒドロコルチゾン200〜500mg,またはメチルプレドニゾロン40〜80mgを初期量として必要に応じて4〜6時間ごとに静注する投与量・投与法が科学的にも合理的である。

静注以外の投与法として経口ステロイド薬を急性期に使用した研究が7編^{1),2),3),12),13),14),15)}ある。このうち文献1 - 2は急性期の経口ステロイド薬として40mgのプレドニゾロンの有効性を示しており,急性期の自宅での対処として重症発作,遷延する発作,またはハイリスクグループの患者では経口プレドニゾロンを推奨している。さらに経口ステロイド薬が点滴静注と同等に有効とする研究が4編^{12),13),14),15)}あり,投与量について検討すると文献12でのメチルプレドニゾロンの投与量は160〜320mgである。また文献13では初期治療としてステロイド薬の静注にその後の維持薬として経口ステロイド薬を加えた治療の有効性を示している。急性期のステロイド薬投与として経口法も静注と同等の有効性があるか否かについてさらに検討されるべきであろう。

またステロイド薬の投与法として吸入法による治療を取り上げその有効性を示す研究として経口ステロイド薬と比較した文献3プラセボを対象とした文献4の2編がある。文献3は軽症発作を対象としていること,文献4は頻回のβ₂刺激薬と多量のステロイド吸入による臨床研究であるため,ガイドラインの推奨に対する評価としてはC(どちらとも評価できない)と考える。軽症発作に対するステロイド薬治療および投与法としての吸入療法については現時点ではまだ十分なエビデンスは得られていない。

結論

ガイドラインの推奨するステロイドを中等症以上の発作に対して有効量をさだめ点滴投与することは十分なエビデンスがあり,科学的に正しく合理性を有している。

ただし,前述した軽症発作でのステロイド薬の使用,中等症発作に対する経口ステロイド薬の適正に関してはさらに検討されるべきであろう。また一部で研究報告されている急性期の吸入ステロイド薬の取り扱いについては未だ十分なエビデンスがなく,これもさらに多くの研究が必要である。

4-2-3.文献.成人喘息の急性憎悪(発作)に対する対応.副腎皮質ステロイド

1. O'Driscoll BR, Kalra S, Wilson M, Pickering CA, Carroll KB, Woodcock AA. Double blind trial of steroid tapering in acute asthma. The Lancet Vol.341 1993;324-327. (評価 II-B)
2. Hatton MQ, Vathenen AS, Allen MJ, Davies S, Cooke NJ. A comparison of 'abruptly stopping' with 'tailing off' oral corticosteroids in acute asthma. Respir Med 1995; 89(2): 101-4. (評価 II-B)
3. Levy ML, Stevenson C, Maslen T. Comparison of short courses of oral prednisolone and fluticasone propionate in the treatment of adults with acute exacerbations of asthma in primary care. Thorax 1996; 51(11): 1087-92. (評価 II-C)
4. G Rodrigo, C Rodrigo. Inhaled Flunisolide for acute severe asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 698-703. (評価 II-C)
5. Marquette CH, Stach B, Cardot E, Bervar JF, Saulnier F, Lafitte JJ, Goldstein P, Wallaert B, Tonnel AB. High-dose and Low-dose systemic Corticosteroids are equally efficient in acute severe asthma. Eur Resp J 1995; 8: 22-27. (評価 II-A)
6. McFadden ER Jr, Kiser R, deGroot WJ, Holmes B, Kiker R, Viser G. A controlled study of the effects of single doses of hydrocortisone on the resolution of acute attacks of asthma. Am J Med 1976 ; 60(1): 52-9. (評価 II-C)
7. Ramsdell JW, Berry CC, Clausen JL. The immediate effects of cortisol on pulmonary function in normals and asthmatics. J Allergy Clin Immunol 1983 ; 72 (1): 69-74. (評価 II-B)
8. Britton MG, Collins JV, Brown D, Fairhurst NP, Lambert RG. High-dose corticosteroids in severe acute asthma. Br Med J 1976; 10; 2(6027): 73-4. (評価 III-A)
9. Younger RE, Gerber PS, Herrod HG, Cohen RM, Crawford LV. Intravenous methylprednisolone efficacy in status asthmaticus of childhood. Pediatrics 1987 ; 80 (2): 225-30. (評価 II-A)
10. Haskell RJ, Wong BM, Hansen JE. A double-blind, randomized clinical trial of methylprednisolone in status asthmaticus. Arch Intern Med 1983 ; 143 (7): 1324-7. (評価 II-A)
11. Raimondi AC, Figueroa-Casas JC, Roncoroni AJ. Comparison between high and moderate doses of hydrocortisone in the treatment of status asthmaticus. Chest 1986; 89: 832-835. (評価 II-A)
12. Ratto D, Alfaro C, Sipsey J, Glovsky MM, Sharma OP. Are intravenous corticosteroids required in status asthmaticus? JAMA 1988; 22-29; 260(4): 527-9. (評価 II-B)
13. Bowler SD, Mitchell CA, Armstrong JG. Corticosteroids in acute severe asthma: effective-ness of low doses. Thorax 1992 ; 47 (8): 584-7. (評価 II-A)
14. Harrison BD, Stokes TC, Hart GJ, Vaughan DA, Ali NJ, Robinson AA. Need for intravenous hydrocortisone in addition to oral prednisolone in patients admitted to hospital with severe asthma without ventilatory failure. Lancet 1986 ; 25;1 (8474): 181-4. (評価 II-B)
15. Jonsson S, Kjartansson G, Gislason D, Helgason H. Comparison of the oral and intravenous routes for treating asthma with methylprednisolone and theophylline. Chest 1988 ; 94(4): 723-6. (評価 II-B)