ガイドライン

(旧版)エビデンスに基づいた胆道癌診療ガイドライン[第1版]

書誌情報
VII:化学療法

 
CQ-29 有効な化学療法は何か?

切除不能進行胆道癌に対する化学療法は,塩酸ゲムシタビンまたはテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(TS-1)の有用性が期待できる可能性がある。(推奨度C1


単剤(表3)による治療として,fluorouracil(5-FU)を始めとするフッ化ピリミジン系薬剤が単独あるいはbiochemical modulationとしてinterferon,leucovorin,hydroxyureaなどが併用されて用いられている。これらのmodulatorの併用では30%以上の良好な奏効率が報告されているが,生存期間中央値(MST)は7ヵ月から12ヵ月と差がみられる(レベルIII)。さらにわが国ではこれらのmodulatorはいずれも胆道癌に保険適応の承認はなされていない。わが国で胆道癌に保険適応が承認されているUFTは,単独による奏効率は5%と低く46),またleucovorinとの併用でも奏効例はないことから17),31),胆道癌に対してUFT単独では用いるべきではない(レベルIII)。
1999年以降,gemcitabine(GEM)を用いた多くの臨床試験が行われている。投与法は異なるものの比較的良好な成績が報告されている(表3)。わが国でもGEM単独による臨床第II相試験が治験として行われた53)。1,000mg/m2/30分,3週連続投与後1週休薬,4週間1コースの標準用法用量により,奏効率17.5%(95% C.I.:7.3〜32.8%),MST7.6ヵ月と海外での報告とほぼ同等であった。毒性としては白血球減少など骨髄抑制,悪心・食欲不振などが主に認められたが,高い忍容性が認められている。この結果,2006年6月,胆道癌に保険適応が承認された(レベルIII)。
一方,5-FUのプロドラッグであるtegafurを基剤としたテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤(TS-1)の臨床試験がわが国で行われた。後期第II相試験では40例において奏効率35%,MST9.4ヵ月と良好な治療成績が報告され,2007年8月,胆道癌に保険適応が承認された57)(レベルIII)。
その他,mitomycin C,cisplatin,タキサン系薬剤,CPT-11による報告がみられるが(表3),奏効率0〜10%と満足のいく結果は得られていない(レベルIII)。
胆道癌では単剤による化学療法の治療効果に限界がみられるため,これまで多くの多剤併用療法が試みられてきた(表4)。単剤に比べ一般に奏効率は高く,生存期間も長い傾向がみられる。5-FU,アントラサイクリン系薬剤,プラチナ系薬剤が組み合わされたレジメンが多いが,いずれも標準治療として確立したものはない。最近ではGEMを中心としたレジメンが試みられ,GEM+cisplatinでは奏効率21〜48%,生存期間中央値4.6〜11.0ヵ月と良好な成績が報告されている39),44),54),55)(レベルIII)。現在,英国を中心としたグループでGEM単独とGEM+CDDP併用の大規模比較試験が行われ,注目されている。最近,分子生物学的特徴を標的にした治療薬,いわゆる分子標的薬(molecular targeting therapy)が開発されてきている。胆道癌においてもEGFRの発現が増強しているとの報告から,EGFR阻害剤であるerlotinibを用いた第II相試験が行われている56)
胆道癌では部位により治療成績が大きく異なる。臨床試験では患者背景,特に胆嚢癌,胆管癌,乳頭部癌の割合が生存期間などの治療成績に大きく影響する46),47),49)。GEM+capecitabineによる第II相試験において,胆嚢癌患者の生存期間中央値が6.6ヵ月に対し,胆管癌では19ヵ月と有意差を認め,生物学的違いがあると推測されている49)。海外の臨床試験では胆道癌として胆嚢癌,肝内胆管癌,肝外胆管癌が含まれる。一方,わが国では肝内胆管癌は,取り扱い規約上原発性肝癌に含まれているため,胆道癌の臨床試験から除外されていることが多い。また論文によって乳頭部癌が含まれていたり,除かれたりしている。本来,胆道癌化学療法の臨床試験や治療成績の評価は,疾患ごとに行うのが理想であるが,それぞれの患者数は少なく,疾患ごとの解析は困難である。したがって,化学療法の治療成績を評価するためには,適切な前層別による多数例のRCTが必要である。
胆道癌では化学療法のRCTはこれまであまり行われていない。検索しえた範囲で報告されているRCTについて表5にまとめた。わが国ではTakadaら5),15)により,FAMと5-FU単剤,あるいはFAMとバイパス術などの姑息手術とが比較されている。これらのRCTではいずれも有意差は認められておらず,標準的治療法は確立していない(レベルII)。
以上,胆道癌に対する化学療法の臨床試験の結果をまとめた。胆道癌の化学療法としては,多くの第II相試験の結果から,わが国で保険適応承認のあるGEMあるいはTS-1が推奨される(レベルIII)。今後これらの薬剤を中心に比較試験を行い,エビデンスに基づいた標準治療を確立する必要がある。


表3 胆道癌に対する全身化学療法の治療成績(単剤)
抗癌剤 n 奏効率 MST(月) Study design Evidence
Level
文献 Author 報告年
Fluorouracil
5-FU 18 0 RCT Level II 5 Takada 1994
5FU/LV/HU 30 30% 8.0 Cohort study Level III 9 Gebbia 1996
5FU/α-IFN 32 34% 12.0 Cohort study Level III 10) Patt 1996
5FU/LV 18 33% 7.0 Cohort study Level III 12) Chen 1998
5FU/LV 28 32% 6.0 Cohort study Level III 19) Choi 2000
5FU/FA 30 7 14.8 Cohort study Level III 29) Malik 2003
UFT/LV 13 0 6.5 Cohort study Level III 17) Mani 1999
UFT/LV 16 0 4.5 Cohort study Level III 31) Chen 2003
Capecitabine 26 19% CC8.1, GB9.9 Cohort study Level III 35) Patt 2004
S-1 19 21% 8.3 Cohort study Level III 42) Ueno 2004
UFT 19 5 8.8 Cohort study Level III 46) Ikeda 2005
S-1 40 35% 9.4 Cohort study Level III 57) Furuse 2007
Taxan
Paclitaxel 15 0 Cohort study Level III 11) Jones 1996
Docetaxel 16 0 Cohort study Level III 16) Pazdur 1999
Docetaxel 24 20% 8.0 Cohort study Level III 24) Papakostas 2001
Gemcitabine
Gemcitabine(800mg/m2 30 30% 14.0 Cohort study Level III 34) Tsavaris 2004
Gemcitabine(1,000mg/m2 25 36% 7.0 Cohort study Level III 22) Gallardo 2001
Gemcitabine(1,000 mg/m2 24 13% 7.2 Cohort study Level III 30) Lin 2003
Gemcitabine(1,000 mg/m2 40 18% 7.6 Cohort study Level III 53) Okusaka 2006
Gemcitabine(1,200 mg/m2 19 16% 6.5 Cohort study Level III 18) Raderer 1999
Gemcitabine(1,500 mg/m2 15 0 4.6 Cohort study Level III 38) Eng 2004
Gemcitabine(2,200 mg/m2 32 22% 11.5 Cohort study Level III 20) Penz 2001
Others
Mitomycin C 30 10% 4.5 Cohort study Level III 3 Taal 1993
Cisplatin 13 8 5.5 Cohort study Level III 6 Okada 1994
CPT-11 36 8 6.1 Cohort study Level III 26) Alberts 2002
Erlotinib 42 8 7.5 Cohort study Level III 56) Philip 2006
MST, median survival time; D, day; 5FU, 5-fluorouracil; IFN, interferon; LV, levofolinic acid (leucovorin); FA, folinic acid; HV, hydroxyurea; CC, cholangiocarcinoma; GB gallbladder


表4 胆道癌に対する全身化学療法の治療成績(多剤併用)
抗癌剤 n 奏効率 MST(月) Study design Evidence
Level
文献 報告者 報告年
5FU-based                
5FU/ADM/MMC(FAM) 14 29 8.5 Cohort study Level III 2 Harvey 1984
EPI/MTX/5FU/LV 17 0 9.0 Cohort study Level III 4 Kajanti 1994
5FU/LV/MMC 20 25% 9.5 Cohort study Level III 18) Raderer 1999
MMC/5FU/LV 19 26% 6.0 Cohort study Level III 21) Chen 2001
Platinum-based                
EPI/CDDP/5FU(ECF) 20 40% 11.0 Cohort study Level III 7 Ellis 1995
CDDP/EPI/5FU(CEF) 37 19% 5.9 Cohort study Level III 32) Morizane 2003
5FU/CDDP 25 24% 10.0 Cohort study Level III 13) Ducreux 1998
5FU/CDDP/LV 29 34% 9.5 Cohort study Level III 25) Taieb 2002
Capecitabine/CDDP 42 21% 9.1 Cohort study Level III 33) Kim TW 2003
CDDP/IFN/DXR/5FU(PIAF) 38 21% 14.0 Cohort study Level III 23) Patt 2001
EPI/CDDP/UFT/LV 40 23% 7.9 Cohort study Level III 50) Park KH 2005
EPI/CDDP/capecitabine 43 40% 8.0 Cohort study Level III 52) Park SH 2006
5FU/LV/Carboplatin 14 21% 5.0 Cohort study Level III 14) Sanz-Altamira 1998
5FU/LV/Oxaliplatin(FOLFOX) 16 19% 9.5 Cohort study Level III 28) Nehls 2002
Gemcitabine-based                
Gemcitabine/Docetaxel 43 9 11.0 Cohort study Level III 27) Kuhn 2002
Gemcitabine/5FU 27 33% 5.3 Cohort study Level III 37) Knox 2004
Gemcitabine/5FU/LV 42 12% 4.7 Cohort study Level III 40) Hsu 2004
Gemcitabine/5FU/LV 42 12% 9.7 Cohort study Level III 43) Alberts 2005
Gemcitabine/CDDP 30 38% 4.6 Cohort study Level III 39) Doval 2004
Gemcitabine/CDDP 40 28% 8.4 Cohort study Level III 44) Thongprasert 2005
Gemcitabine/CDDP 29 35% 11.0 Cohort study Level III 54) Kim ST 2006
Gemcitabine/CDDP 27 33% 10.0 Cohort study Level III 55) Park BK 2006
Gemcitabine/oxaliplatin 33 33% 15.4 Cohort study Level III 41) Andre 2004
Gemcitabine/capecitabine 45 31% 14.0 Cohort study Level III 49) Knox 2005
Gemcitabine/capecitabine 45 32% 14.0 Cohort study Level III 51) Cho 2005
MST, median survival time; MTX, methotrexate; MMC, Mitomycin C; 5FU, 5-fluorouracil; LV, leucovorin; IFN, interferon


表5 切除不能胆道癌に対する全身化学療法のランダム化比較試験
  n 奏効率 MST(mo)
GB/BD
p-value Study design Evidence
level
文献 Author
(year)
1)oral 5-FU 30 10% 4.9/6.1         Falkson
(1984)
2)oral 5-FU/Stz 26 7.7% 3.3/2.8 NS RCT Level II 1
3)oral 5-FU/MeCCNU 31 9.7% 2.3/1.9        
1)modified FAM 35(18*) 4 6.2** NS RCT Level II 5 Takada
(1994)
2)5-FU 36(18*) 0 6.0**
1)5-FU/LV or FELV 47(18*) 11% 6.5**(6.5) 0.1 RCT Level II 8 Glimelius
(1996)
2)BSC 43(19*) 2.5**(2.5)
1)modified FAM 14 5.2/4.1 NS RCT Level II 15) Takada
(1998)
2)姑息手術 17 2.4/7.7
1)MMC/gemcitabine 25 20% 6.7 RCT Level II 36) Kornek
(2004)
2)MMC/capecitabine 26 31% 9.3
1)5-FU 29 5.0 RCT Level II 45) Ducreux
(2005)
2)5-FU/FA/cisplatin 29 8.0
1)ECF 27 9.0 0.72 RCT Level II 48) Rao
(2005)
2)FELV 27 12.0

**
膵癌を含めた全対象症例,( )内は胆道癌の症例数
膵癌を含めた全対象症例での生存期間,( )内は胆道癌例のMST
MST, median survival time; GB: gall bladder; BD, bile duct: Stz, streptozotocin; MeCCNU, Methyl-CCNU; LV, levofolinic acid (lecovorine); BSC, best supportive care; MMC, mitomycin C; FA, folinic acid
FAM:5-FU+adriamycin+MMC
FELV:5-FU+etoposide+leucovorin
ECF:epirubicin+cisplatin+5-FU


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【参照】
VII:化学療法 CQ-30 術後補助化学療法を行うことは推奨されるか?


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