ガイドライン

(旧版)骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン

書誌情報
VI 続発性骨粗鬆症

 
B.ステロイド性骨粗鬆症

Research Question
海外のステロイド性骨粗鬆症の管理ガイドラインの動向は

ステロイド性骨粗鬆症への対応の重要性が認識されたのは,1996年の米国リウマチ学会の調査が契機となった。全米の骨粗鬆症患者2,000万人のうち,20%(400万人)がステロイドによるものであり,ステロイド長期投与患者の25%が骨折するという惨状が明らかになったからである。2000年にはイギリスでの調査が報告され,成人総人口の0.9%(約41万人)がステロイドを服用中であった。日本での実態は不明であるが,ステロイドの長期投与の対象となる疾患数は40〜100万人と推定される。このような背景のもと,欧米では1996年より管理ガイドラインが発表され486),2002年までにその改訂もなされた449),487),488),489),490)。わが国では日本骨代謝学会の「ステロイド性骨粗鬆症診断基準検討小委員会」(以下,検討小委員会)において,2004年にわが国初の「ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン」が策定された491)


Research Question
わが国のガイドラインの内容は

治療の開始基準
図26に示すように経口ステロイドを3ヵ月以上使用中または使用予定で,脆弱性骨折,骨密度YAM80%未満,プレドニゾロン換算5mg/日以上,いずれかの場合は治療を開始する。

治療法
ビスフォスフォネート製剤を第1選択薬とし,活性型ビタミンD3製剤,ビタミンK2製剤を第2選択薬とする。

図26 ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン注1)
(2004年度版)(文献491 より引用)
図26ステロイド性骨粗鬆症の管理と治療のガイドライン(2004年度版)


Research Question
わが国のガイドラインの基準となった根拠は

本ガイドラインは検討小委員会の関連施設にて集計された692例の症例(女性627例,男性65例)の解析結果に,ステロイド投与例220例の2年間の追跡調査の解析結果492)を加えて策定が行われた。わが国で得られたエビデンスに基づいた策定を基本とし,ないものについては海外のものが参考にされた。

対象
本ガイドラインでは対象を18歳以上の男女とした。小児例や静注ステロイドなどについてはエビデンスがないため対象外とされ,エビデンスのある経口ステロイド服用者のみを対象とした。投与期間についてはわが国でのエビデンスはないが,諸外国の最近のガイドライン449),486),487),488)では3ヵ月以上投与される場合を治療の対象としていることや,海外のメタアナリシスにて経口ステロイド使用開始後3〜6ヵ月で新規椎体骨折発生率は最大となり以後プラトーとなるとの報告493)より,ステロイド投与と同時ないし投与ごく初期の治療が重要であると考えて,3ヵ月以上投与予定例が対象とされた。

治療開始の基準
本ガイドラインは,骨折リスクの重みの高い順に三つの基準で薬物療法の開始基準を規定している。
1 既存脆弱性骨折
2年間の縦断研究の解析結果492)にて,脆弱性骨折の存在が新規骨折の最大のリスクであることが明らかにされ,その危険率はオッズ比7.92であった。検討小委員会で集積された症例の縦断解析でもオッズ比は5.22と高値を示した。よって,既存脆弱性骨折例と治療中における新規骨折発生例を第一の治療開始基準とした。
2 骨密度
骨折がない場合,骨密度を測定し,YAMの80%未満の場合,治療を開始する。検討小委員会で集積された症例の解析により,骨折例と非骨折例を分離できる腰椎骨密度(QDR)のカットオフ値は0.766g/cm2(%YAMで76.8%)であった。縦断解析でも類似の腰椎骨密度のカットオフ値が得られたことにより,骨密度が%YAMで80%未満を第二の治療開始基準とした。原発性骨粗鬆症のカットオフ値(診断基準)の70%に比し,10%高いことになる。ステロイド性骨粗鬆症では原発性骨粗鬆症に比べ高い骨密度で骨折することを示しており121),ステロイドが骨密度を低下させると同時に骨質に影響して骨強度を低下させるためと考えられる。
3 ステロイドの投与量
骨折がなく,骨密度もYAM80%以上の場合,1日の平均ステロイド使用量がプレドニゾロン換算で5mg以上の場合,薬物療法に入る。ステロイド投与量については,わが国にエビデンスがないため,海外のものを参考にした。海外のメタアナリシスにおいて骨折率はステロイドの用量依存的に上昇し,5mg/日以上が骨折リスク増大の閾値と報告された493)。また最近の海外のガイドライン489)でステロイド使用量を示しているものでは5mg/日以上となっている。そこで,プレドニゾロン換算で5mg/日以上が第三の治療開始基準とされた。骨折リスクはステロイド使用量が増えれば当然高くなり,10mg/日以上では骨密度のカットオフ値がYAM90%であること,また高齢者では骨折リスクが高くなることもガイドラインで指摘した。

治療方針
1 一般的指導
ステロイド性骨粗鬆症においても原発性骨粗鬆症と同様に,生活指導,栄養指導,運動療法が必要であり,原発性骨粗鬆症に準じて指導する494)
2 経過観察
脆弱性骨折もなく,骨密度もYAM80%以上,ステロイド使用量も5mg/日未満の場合は経過観察となるが,ステロイド投与例は非投与例に比べて骨折リスクは高いため,6ヵ月から1年ごとの骨密度測定と胸腰椎エックス線撮影による経過観察が必要である。
3 薬物療法
ビスフォスフォネート製剤は海外402),412),413),495),496)や国内497),498)のprospective randomized controlled trial(RCT)による臨床試験において,ステロイド性骨粗鬆症による骨折を有意に抑制するエビデンスが報告されており,現時点での第一選択薬として推奨した。活性型ビタミンD3製剤はメタアナリシスでビスフォスフォネートには劣るが骨折予防効果があることが報告499)されており,ビタミンK2製剤は国内での縦断研究の解析から骨折予防効果が示された492)ことから第二選択薬として推奨した。海外のRCTでは1〜2年間のビスフォスフォネート製剤単独投与により約40〜90%の椎体骨折抑制率が認められている402),412),413),495),496)


Additional Statement
1 わが国のガイドラインは経口ステロイド投与患者を対象に原疾患に対して最大公約数的に策定されたものである。しかしながら,原疾患により使用されるステロイド量は大きく異なっており,骨折リスクの程度も異なる。また,パルス療法の場合や注射,経皮,吸入など経口投与以外の場合,小児でのステロイド性骨粗鬆症や成長障害については未検討である。今後新たなエビデンスの集積による検証と改訂が必要と考えられる。
2 わが国でも閉経後骨粗鬆症の治療薬として認可され,発売された選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)であるラロキシフェンは,大規模臨床試験(MORE試験など)においてビスフォスフォネートと同等の骨折抑制効果を認めている。ステロイド性骨粗鬆症に対する臨床効果のエビデンスがないため,本ガイドラインでは治療選択薬として採用されなかった。第一選択薬のビスフォスフォネート製剤と第二選択薬の間には臨床効果にかなりの差が存在するのも事実である500),501)。最近,小規模ながら無作為比較試験においてステロイド性骨粗鬆症に対するラロキシフェンの骨量減少防止効果が報告502)されており,新しい治療薬の選択肢として期待される。今後骨折予防効果を含めた臨床試験での検討が重要と考えられる。


【参照】
VI 続発性骨粗鬆症 A.総論

 

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