ガイドライン

(旧版)科学的根拠に基づく膵癌診療ガイドライン 2009年版

書誌情報
 
CQ2 化学療法



CQ2-2 遠隔転移を有する膵癌に対して推奨される一次化学療法は何か?

推奨
遠隔転移を有する膵癌に対する一次化学療法としては,ゲムシタビン塩酸塩が推奨される(グレードA)


【エビデンス】
遠隔転移を有する膵癌に対する治療の目標は,延命と症状の緩和である。遠隔転移を有する膵癌に対する一次化学療法としてどのような治療が推奨されるかを検証した。
遠隔転移を有する膵癌に対しては,従来はフルオロウラシル(5-FU)を中心とした化学療法やホルモン療法を用いた比較試験が実施されてきた。5-FUをベースとした併用化学療法の有用性は若干ではあるがbest supportive care(BSC)より優れていることがメタアナリシス1),2),3)(レベルI)で証明され,膵癌に対する化学療法の有用性が示された。さらに,近年はゲムシタビン塩酸塩を中心とした種々の比較試験が行われている。

1.ゲムシタビン塩酸塩単独と他の抗癌剤との比較(表4)
ゲムシタビン塩酸塩単独と5-FUとの比較試験が行われ,ゲムシタビン塩酸塩群が,生存期間と症状緩和効果が有意に優れていたことが報告されている4)(レベルII)。その後,マリマスタットやBAY 12-9566(いずれもマトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤),exatecanがそれぞれゲムシタビン塩酸塩単独と比較され,いずれの試験においてもゲムシタビン塩酸塩群の生存期間が有意に良好または良好な傾向であった5)〜7)(レベルII)。NSC-631570(Ukrain)を用いた小規模なランダム化試験(第II相試験)では,NSC-631570単独群,NSC-631570+ゲムシタビン塩酸塩併用群がゲムシタビン塩酸塩単独群よりも生存期間が有意に良好であったことが報告されている8)(レベルII)

 表4 切除不能膵癌に対するゲムシタビン塩酸塩と他の薬剤(単剤)とのランダム化比較試験
報告者
報告年
治療法 患者数 生存期間中央値
(月)
P値
Burris
1997
Gem
5-FU
  63
  63
5.7
4.4
 
< 0.01
Bramhall
2001
GEM
marimastat 5mg
marimastat 10mg
marimastat 25mg
103
104
105
102
5.6
3.7
3.5
4.2
 
0.163  
0.045  
0.78    
Gansauge
2002
GEM
NSC-631570
GEM+NSC-631570
30
30
30
5.2
7.9
10.4
 
< 0.01
< 0.01
Moore
2003
GEM
BAY12-9566
139
138
6.6
3.7
 
< 0.01
Cheverton
2004
GEM
exatecan
170
169
6.5
5  
 
0.09    
 5-FU:5-fluorouracil,GEM:gemcitabine


2.ゲムシタビン塩酸塩単独とゲムシタビン塩酸塩を中心とした多剤併用療法との比較(表5)
ゲムシタビン塩酸塩は,他の抗癌剤とも併用され,ゲムシタビン塩酸塩単独との比較試験が実施されている9)〜26)(レベルII)。最近,ゲムシタビン塩酸塩とシスプラチン,エピルビシン,5-FUとの併用療法(PEFG療法)やエルロチニブとの併用療法,カペシタビンとの併用療法(中間報告)ではゲムシタビン塩酸塩単独療法に比べ,生存期間を有意に延長したことが報告されたが,いずれの報告もその差はわずかであり,また併用群での有害事象発生頻度は高率であった12),23),26)(レベルII)。そのため,両併用療法を標準的治療法と位置づけるには現時点では十分なコンセンサスは得られていないと判断された。また,メタアナリシスでは,併用療法が良好3)(レベルI),プラチナ系薬剤との併用療法が良好3),27)(レベルI),カペシタビンとの併用療法が良好とする報告があるが,複数の異なるレジメンを解析したものであり,特定のレジメンを標準的治療とするものではないと考えられた。国内ではS-1が第II相試験の結果28),29) (レベルIII)保険適応承認となり,またゲムシタビン塩酸塩との併用においても第II相試験の結果30),31)(レベルIII)良好な成績が報告され,現在第III相試験が進められている(ゲムシタビン塩酸塩 vs. S-1 vs. ゲムシタビン塩酸塩+S-1)が,現段階で本剤を第一選択薬とする十分なエビデンスは得られていない。2007年,ASCOではゲムシタビン塩酸塩単独療法とゲムシタビン塩酸塩+AG-013736併用療法のランダム化第II相試験32)(レベルII)の成績が報告され,併用群の生存期間が良好であったため,第III相試験が進められている。

3.5-FUを中心とした多剤併用療法の有用性を検証する比較試験
5-FUを中心とした多剤併用療法は,無治療33)〜38)(レベルII)あるいは5-FU単独39),40)(レベルII)やエピルビシン単独41)(レベルII)と比較され,その有用性が検証されている。少なくとも9本の比較試験が報告されており,うち3本の試験33)〜35)(レベルII) において,多剤併用療法群の生存期間が無治療に比べ有意に良好であったことを報告している。いずれの試験も比較的古いものであり,試験の質の問題が指摘されている。

4.ホルモン療法の有用性を検証する比較試験
somatostatin,luteinizing hormone-releasing hormone(LH-RH),octreotide,flutamideが3つの比較試験により有用性が検討されている42)〜44)(レベルII)。このうち,flutamideを用いた試験のみ,治療群が無治療群に比較し生存期間が有意に良好であることを報告している(50%生存期間:226日と120日)43)(レベルII)
以上の結果から,遠隔転移を有する膵癌の一次化学療法としては,ゲムシタビン塩酸塩単剤治療が推奨される。

 表5 切除不能膵癌に対するゲムシタビン塩酸塩単独療法とゲムシタビン塩酸塩を含む併用療法とのランダム化比較試験
報告者/報告年 治療法 患者数 生存期間
中央値(月)
P値
Berlin
2002
GEM
GEM+5-FU
  162
  160
5.4
6.7
0.09  
Riess
2005
GEM
GEM+5-FU+FA
  236
  230
6.2
5.9
0.68  
Herrmann
2005
GEM
GEM+capecitabine
  159
  160
7.3
8.4
0.31  
Cunningham
2005
GEM
GEM+capecitabine
  266
  267
6
7.4
0.03  
Oettle
2005
GEM
GEM+pemetrexed
282
283
6.3
6.2
0.85  
Colucci
2002
GEM
GEM+cisplatin
54
53
20週
30週
0.48  
Heinemann
2006
GEM
GEM+cisplatin
97
98
6
7.5
0.15  
Louvet
2005
GEM
FDR-GEM+oxaliplatin
156
157
7.1
9
0.13  
Poplin
2006
GEM
FDR-GEM
FDR-GEM+oxaliplatin
279
277
276
4.9
6
5.9
 
0.05  
0.16  
Rocha Lima
2004
GEM
GEM+irinotecan
180
180
6.6
6.3
0.79  
Stathopoulos
2006
GEM
GEM+irinotecan
70
60
6.5
6.4
0.97  
Abou-Alfa
2006
GEM
GEM+exatecan
174
175
6.2
6.7
0.52  
Bramhall
2002
GEM
GEM+marimastat
119
120
164日
165.5日
0.95  
Van Cutsem
2004
GEM
GEM+tipifarnib
347
341
182日
193日
0.75  
Moore
2005
GEM
GEM+erlotinib
284
285
5.91
6.24
0.04  
Kindler
2007
GEM
GEM+bevacizumab
300
302
6.1
5.8
0.78  
Philip
2007
GEM
GEM+cetuximab
369
366
5.9
6.4
0.14  
Reni
2005
GEM
GEM+cisplatin+5-FU+epirubicin
47
52
NA
NA
0.047  
 GEM:gemcitabine,5-FU:5-fluorouracil,FA:folinic acid,
 FDR:fixed dose rate infusion,NA:not available



【明日への提言】
ゲムシタビン塩酸塩単剤治療を生存期間において上回る併用化学療法も報告されたが,標準的治療と位置づけるには十分なコンセンサスが得られていない。国内外で新薬を用いた臨床試験が進められており,今後の展開が期待される。

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